Transcription
Witajcie wszyscy i dzień dobry ponownie. Przedstawię naszego następnego prelegenta. Nazywa się doktor Chang. Będzie wygłaszał prezentację na temat cholestazy i autoimmunologicznych chorób wątroby. Dziękuję. >> Dziękuję. Dziękuję, Ray. >> Dobrze. Więc, postaram się krótko i zwięźle. Dziękuję wszystkim za przybycie na wykład w sobotni poranek. To jest niesamowite. Dzisiaj opowiem o kilku aktualizacjach dotyczących autoimmunologicznych i polistycznych chorób wątroby. Kiedy chodzę na spotkania dotyczące wątroby i próbuję podsumować je dla ludzi tutaj, staram się skupić na dwóch rzeczach. Po pierwsze, jakie informacje możecie zabrać ze sobą do kliniki w przyszłym tygodniu. To jest numer jeden. A po drugie, staram się odpowiedzieć na niektóre pytania, które mam w głowie dotyczące choroby będącej przedmiotem zainteresowania. A konkretnie w tym roku mam trzy pytania w głowie. Jedno dotyczy nowych zatwierdzeń dwóch leków drugiego rzutu w PPC - u których pacjentów należy je stosować i które z nich wybrać? To jest pierwsze pytanie, które mam w głowie. Drugie pytanie, które mam w głowie, brzmi: co zrobić z pacjentami z PSC, na których nie mam leku do leczenia? Okej, co robię, kiedy ich widzę w klinice? To jest drugie pytanie. Trzecie pytanie to odwieczne pytanie o zespół nakładania się AIH i PBC. Co zrobić z tymi pacjentami, których trudno leczyć? To są więc te trzy pytania, które mam w głowie i mam nadzieję, że dostarczę wam informacje, które będziecie mogli zabrać ze sobą do swoich klinik w przyszłym tygodniu. Oto moje oświadczenia o konflikcie interesów. W ramach wprowadzenia porozmawiajmy o trzech schorzeniach, które wymieniłem. Wszystkie należą do spektrum autoimmunologicznych chorób wątroby. Powodem, dla którego grupujemy je w spektrum autoimmunologicznych chorób wątroby, jest to, że wszystkie mają pewne specyficzne autoprzeciwciała, które można powiązać z prezentacją choroby i diagnozą. A histologicznie wszystkie mają odrębne cechy histologiczne, które sugerują związek z procesem autoimmunologicznym, zarówno w etiologii choroby, jak i w jej progresji. Jednak te trzy schorzenia mają bardzo odmienną prezentację, a leczenie jest również bardzo różne. Zaczynając od PBC, wszyscy wiemy, że może ona reagować na leczenie kwasem ursodeoksycholowym, ale nie wszyscy pacjenci reagują, stąd leki drugiego rzutu. PSC, do tej pory nie ma specyficznego leczenia medycznego, które byłoby skuteczne lub zatwierdzone. W przypadku AIH istnieją terapie immunosupresyjne, ale również nie wszyscy na nie reagują. Teraz zaczynając od PBC, oto aktualizacja dotycząca epidemiologii PBC. Chciałbym podkreślić, że jest to prawdopodobnie jedno z największych globalnych badań epidemiologicznych PBC, obejmujące ponad 381 milionów uczestników, 129 000 pacjentów z PBC, i zasadniczo zgrupowano 59 badań opartych na populacji z ostatnich 50 lat, od 1976 do 2024 roku. Wynik jest taki, że po pierwsze, częstość występowania choroby wynosi około 18,1 na 100 000 osób, co przekłada się na wskaźnik zapadalności 1,8 na 100 000 osób rocznie. Największy wzrost częstości występowania PBC w ciągu ostatnich 50 lat nastąpił w regionie zachodniego Pacyfiku. Jeśli spojrzeć na wykres tutaj po lewej stronie, zielona linia opadająca to kraje europejskie. Częstość występowania PBC spada w Europie. Ale jeśli spojrzeć na dolną linię tutaj, niebieską linię wznoszącą się, to jest to region zachodniego Pacyfiku, w szczególności Japonia, Korea, Tajwan. Stanowią one znaczną część wzrostu częstości występowania PBC. Żółta linia będzie dla nas interesująca. To Ameryka. Ameryka również rośnie pod względem częstości występowania PBC, ale nie mamy najnowszych danych z ostatnich pięciu lat wśród tych osób, które mają PBC. Kim oni są? Zdecydowanie nadal jest to choroba dominująca u kobiet. Widzimy ją w miejscach o wyższym wskaźniku rozwoju społecznego. Innymi słowy, obszary miejskie lub kraje rozwinięte mają tendencję do występowania na wyższych szerokościach geograficznych w regionie Ameryki, również rosnąco. Oto więc aktualizacja globalnej epidemiologii choroby. Teraz przyjrzyjmy się Ameryce. To jest miejsce, w którym jesteśmy teraz. Oto prezentacja częstości występowania PBC, najnowsze dostępne dane z 2021 roku. Częstość występowania, jak widać, jest wyższa niż globalna częstość występowania. Obecnie wynosi 40,9 na 100 000 w Stanach Zjednoczonych z pierwotnym zapaleniem dróg żółciowych. Co ciekawe, jeśli spojrzeć na ten wykres "gorących stref" częstości występowania PBC, jest on nieco inny niż to, co widzimy w globalnej epidemii. W globalnej epidemii obserwujemy wzrost na obszarach o wysokim rozwoju. Ale jeśli spojrzeć na obrazek tutaj, ciemniejsze obszary to wyższa częstość występowania. Widzimy to głównie na obszarach wiejskich Ameryki, nie skoncentrowane w centrach miejskich ani w ośrodkach z hepatologami referencyjnymi. To jest interesująca obserwacja i jeszcze nie wiemy, dlaczego rośnie na tych obszarach. Mam nadzieję, że będzie to wezwanie do działania na rzecz dalszych badań nad tym schorzeniem. Innym interesującym odkryciem jest to, co z pacjentami, którzy mają pozytywny wynik AMA? To rzekomo specyficzne przeciwciało przeciwko PBC, ale bez dowodów klinicznych, biochemicznych lub histologicznych na obecność PBC. Jest to badanie pochodzące z Izraela, największa populacja z pozytywnym wynikiem ANA, ale bez dowodów na PBC, zgłoszona dzisiaj. Obserwowali tych pacjentów przez 6,3 roku i odkryli, że niewielki procent z nich faktycznie rozwinie PBC. Nie jest to duża ilość, 7,5% rozwinie PBC, jeśli się ich obserwuje. Ale co bardziej interesujące, u tych pacjentów również można znaleźć do około 3% z nich, u których rozwinie się marskość. Więc pozytywny wynik AMA, ale bez PBC, może nie być tak łagodny, jak myśleliśmy, że kiedyś był. Ponadto, jeśli spojrzeć na różne miana przeciwciał AMA, ci, którzy mają wyższe miana, to linia tutaj na dole, mają gorsze wyniki. Więc nie tylko te przeciwciała AMA mogą przewidywać przyszłe wystąpienie PBC, a także potencjalnie marskość, im wyższe miano, tym gorszy wynik. Następnie przyjrzymy się rokowaniom PBC dla pacjentów, których diagnozujemy z PBC w naszej klinice. Jakie jest prawdopodobieństwo, że cierpią na PBC? W ciągu ostatnich trzech dekad istniało wiele różnych klasyfikacji wskaźników ryzyka, od wskaźnika Male, przez wskaźnik Gold, po wskaźnik UK PBC. Proponuję na rok 2025 uproszczenie ich i użycie dwóch markerów do rozważenia podczas diagnozowania pacjentów. Badanie to demonstruje użycie fosfatazy alkalicznej jako markera. Miało ono łącznie 6191 pacjentów, a wśród nich po wykluczeniu znaleziono blisko 5000 pacjentów i obserwowano ich w czasie, zadając pytanie, które markery są najbardziej związane z ich rokowaniami, a panel A przedstawia dane wyjściowe, roczne i pięcioletnie obserwacje, patrząc na fosfatazę alkaliczną, jak widać, wraz ze wzrostem fosfatazy alkalicznej od jednokrotnego górnego limitu normy do pięciokrotnego, istnieje liniowa zależność z wynikiem choroby. Więc fosfataza alkaliczna jest dobrym markerem do identyfikacji tych, którzy mogą postępować szybciej niż ci, którzy nie będą. A jeśli porównać z pub, nie jest tak dobra między zerem a jednym, ale po tym również ma dobrą korelację z wynikami. Następnym markerem do identyfikacji tych, którzy mogą postępować, jest sztywność wątroby. Jest to badanie wykorzystujące FibroScan do identyfikacji pacjentów z lub bez sztywności wątroby. Jak widać tutaj na lewym panelu, ci, którzy mają wyższą sztywność wątroby, czyli sztywność wątroby powyżej 10 kPa, mają gorsze wyniki. A najnowsze dane z FibroScan są najbardziej istotne, a nie wcześniejsze dane z FibroScan. Pomaga nam to zrozumieć, kiedy widzimy pacjenta w klinice, jakie markery możemy wykorzystać do wyjaśnienia pacjentowi stadium jego choroby, a także tempa progresji. Więc sztywność wątroby plus fosfataza alkaliczna. To badanie demonstruje użyteczność takiego podejścia. Zasadniczo, jeśli masz pacjentów z diagnozą PBC i grupujesz ich w tej kategorii powyżej 10 kPa, co odpowiada dwóm liniom tutaj, i ci, którzy będą postępować szybciej, ci, którzy mają fosfatazę alkaliczną powyżej jednego razy górnego limitu normy, będą postępować szybciej. Teraz, gdy wiemy, jak ich diagnozować i oferować rokowania, następne pytanie brzmi: czego używamy do leczenia? Jak wszyscy wiemy, w zeszłym roku zatwierdzono dwa leki: elifanor i seladelpar. Na nich skupimy się bardziej w tym roku. Ale dla perspektywy historycznej, zacznę od kwasu ursodeoksycholowego, leku pierwszego rzutu w leczeniu PBC. I powodem, dla którego chcę o tym wspomnieć, jest to meta-analiza trzech połączonych badań randomizowanych z URSO w latach 90. I jest to nadal jedyny lek, o którym wiemy, że ma korzyść dla przeżycia. Chcę to podkreślić w porównaniu do wszystkich innych badań randomizowanych i meta-analiz, które wprowadzimy później, a korzyść URSO można zaobserwować na wszystkich etapach choroby wątroby, czy to etap 1-2, wczesna choroba, czy etap 3 i 4, a korzyść można zaobserwować już po 6 miesiącach leczenia. Teraz zaczynając od pierwszego zatwierdzonego leku, nie w USA, ale w Europie, jest to agonista PPAR, beta fibrynowy, jak widać tutaj, widzimy poprawę poziomu fosfatazy alkalicznej w surowicy, widzimy również poprawę poziomu ALT w surowicy, ale nie ma znaczącej różnicy w sztywności wątroby, oto dane dotyczące basin. Niestety, ten lek nie jest obecnie dostępny w USA. Mamy fenofibrat, lek z podobnej klasy, który jest dostępny do stosowania poza wskazaniami, ale nie jest zatwierdzony dla PBC. Dwa nowe leki, o których będziemy dzisiaj mówić. Jednym z nich jest ifranor. Jest to agonista receptora alfa-delta PPAR. Jak widać na tym wykresie, jeśli stosuje się go u osób z częściową lub brakiem odpowiedzi lub nietolerancją kwasu ursodeoksycholowego pierwszego rzutu, obserwuje się poprawę odpowiedzi biochemicznej na ifranor w tym 52-tygodniowym badaniu. Najbardziej interesująca jest szybkość całkowitej remisji biochemicznej lub normalizacji fosfatazy alkalicznej. Do 15% pacjentów osiągnie normalizację fosfatazy alkalicznej po 52 tygodniach. Jeśli porównać to z seladelparem, jest to drugi lek. Jeśli jest to bardziej specyficzny agonista receptora delta PPAR, obserwuje się również 25% normalizację fosfatazy alfa w ciągu roku. Podobna szybkość odpowiedzi biochemicznej. Ten lek w badaniu. Możemy również zaobserwować poprawę w świądzie, która nie była znacząca w badaniu z ifranorem, ale w badaniu z seladelparem obserwuje się znaczącą poprawę w świądzie na podstawie wyników zgłaszanych przez pacjentów w ASOB. W tym roku oczywiście istnieje kilka badań, które analizują meta-analizy lub analizy meta-analiz badań randomizowanych, próbując rozróżnić, który z nich może być nieco lepszy, a tutaj użyję tego plakatu do podsumowania. Zasadniczo pierwszy, drugi, trzeci to seladelpar, a placebo to zasadniczo pacjenci przyjmujący URSO, czyli tylko jeden lek pierwszego rzutu z placebo jako lek drugiego rzutu. Z tego badania można wywnioskować, że wszystkie trzy agoniści PPAR osiągnęli poprawę biochemiczną u pacjentów, którzy już przyjmują leki pierwszego rzutu. Chociaż może istnieć ranking skuteczności, nie ma znaczącej statystycznie różnicy, a głównym przesłaniem jest to, że wszystkie trzy różne agoniści PPAR osiągają normalizację, co również jest bardzo podobne w swojej skuteczności. Więc wśród trzech agonistów PPAR, ponownie, tylko dwa są dostępne tutaj w USA, ifranor i seladelpar, wydają się być bardzo podobne pod względem szybkości remisji biochemicznej. A co ze świądem? Jak wspomniałem wcześniej, jedynym, który wykazał znaczącą poprawę w skali świądu, jest seladelpar w porównaniu do ifranoru, ale ponownie, nie jest to badanie bezpośrednie i mówimy o dwóch różnych populacjach badanych, ale jeśli zgrupujemy wszystkich różnych pacjentów i spojrzymy na ich połączoną skuteczność w redukcji świądu, wydają się być skuteczni, z danymi z wcześniejszego badania z fibratami. Fibraty wydają się być najbardziej skuteczne i mogą osiągnąć poprawę świądu w ciągu trzech do sześciu miesięcy. Cóż, seladelpar, zaczniesz widzieć jego skuteczność od sześciu miesięcy do roku, jeśli w tym badaniu nie wykazano znaczącej różnicy. A co z osteoporozą? Badania, które tutaj przedstawiam, to dane zebrane i przeanalizowane w naszej grupie w Cleveland Clinic. Jak wszyscy wiecie, osteoporoza jest jednym z bardzo częstych pozawątrobowych objawów PBC i zmagamy się z tym, jak leczyć tych pacjentów w zakresie ich metabolicznych chorób kości. Więc pierwszy, po lewej górnej stronie, próbujemy określić ryzyko osteoporozy w tej populacji w porównaniu do grupy kontrolnej dopasowanej wiekowo. Co ciekawe, na lewym panelu znajdują się pacjenci poniżej 65 roku życia. W porównaniu do kobiet po menopauzie, mają oni podobne lub nieco wyższe ryzyko osteoporozy. Po przekroczeniu 65 roku życia ryzyko wzrasta i staje się jeszcze wyższe. Ponadto, jeśli spojrzymy na to, jak sobie radzimy ze screeningiem w kierunku osteoporozy, nie robimy tego zbyt dobrze. Pod względem częstości screeningu w kierunku osteoporozy w populacji PBC w Cleveland Clinic, nasze dane pokazują, że robimy to w około 40-50% przypadków, zgodnie z zaleceniami, i jest to tylko jednorazowy screening dla tych, którzy zostali zdiagnozowani z PBC. Czy wykonują badanie DEXA? W 40-50% przypadków, jeśli zadamy pytanie, jak dobrze sobie radzimy z follow-upem, jeśli masz pierwszy DEXA, jak dobrze sobie radzisz z follow-upem. Jest jeszcze gorzej. Jest to około 20% przypadków, kiedy jest odpowiedni follow-up DEXA. Więc nie robimy zbyt dobrej roboty w identyfikowaniu tych pacjentów, którzy mogą potrzebować leczenia lub nadzoru, nawet po tym, jak zdiagnozujemy ich z osteoporozą i zaczniemy ich leczyć. Najczęstszą interwencją jest witamina D lub bisfosfoniany. A jeśli spojrzymy na pacjentów przyjmujących witaminę D z osteoporozą PBC w porównaniu do dopasowanej wiekowo grupy kontrolnej z osteoporozą, ale bez PBC, wydaje się, że istnieje zmniejszony efekt lub korzyść terapeutyczna z suplementacji witaminy D. Więc wykres tutaj pokazuje redukcję progresji osteoporozy. Grupa kontrolna ma większą redukcję, co oznacza, że otrzymują korzyść z suplementacji witaminy D, podczas gdy populacja PBC jest mniej dotknięta suplementacją witaminy D. Panel po lewej stronie analizuje efekt bisfosfonianów. Podobnie, nie widać dużej korzyści z leczenia bisfosfonianami w populacji PBC. Więc nie tylko nie identyfikujemy ich, nie monitorujemy ich, ale też nie leczymy ich właściwie. Ponownie, jest to temat dalszych badań i analiz, aby pomóc nam dowiedzieć się, jak lepiej ich identyfikować i jak lepiej ich leczyć. Podsumowując dane dotyczące PBC, powiedziałbym, że "wystarczająco dobrze" nie jest już wystarczające w odniesieniu do odpowiedzi na leczenie fosfatazą alkaliczną. W dawnych czasach uważaliśmy, że 1,5 razy powyżej normy lub 1,67 może być wystarczające. Ale nowsze dane pokazują, że normalna fosfataza alkaliczna jest prawdopodobnie lepszym celem. Poprawi to wyniki, a jest to osiągalne. Przechodząc dalej niż PBC, chcę porozmawiać o panelu genetycznym, który jest teraz dostępny do diagnozowania pacjentów z cholestazą. Pochodzi to z Precision Diagnostics z panelem 77 genów, który początkowo składał się z mukowiscydozy, alfa-1-antytrypsyny, a teraz jest klinicznie dostępny do użytku. Badanie to obejmuje 856 pacjentów zdiagnozowanych z niewyjaśnioną cholestazą lub przewlekłą chorobą wątroby, którzy zostali przetestowani tym panelem 77 genów. Co ciekawe, po lewej stronie. Spośród tych 856 pacjentów, u 4% można zidentyfikować definitywną diagnozę genetyczną, a u kolejnych 3,5 można uzyskać potencjalną diagnozę. Innymi słowy, do 7,5% pacjentów w tej populacji z niewyjaśnioną cholestazą lub przewlekłą chorobą wątroby, dla których nie ma potwierdzonej diagnozy. Dzięki temu nowemu panelowi testów genetycznych można potwierdzić diagnozę lub uzyskać prawdopodobną diagnozę, co może prowadzić do leczenia. Przechodząc do PSC, jak wspomniałem wcześniej, nie mamy dobrego leczenia medycznego, które byłoby skuteczne dla tych pacjentów. Więc co robimy z tą populacją pacjentów? Pierwszą rzeczą, o której myślę, że wszyscy wiemy i wszyscy robimy, jest badanie ich pod kątem raka dróg żółciowych i follow-up z MRCP zgodnie z wytycznymi. Jednak jeśli spojrzeć na to badanie, zostało ono przeprowadzone przy wsparciu PSC Partners, wysłano kwestionariusze i przeprowadzono wywiady telefoniczne z pacjentami i zadano im proste pytanie: Czy lekarz rozmawiał z Państwem o badaniu przesiewowym w kierunku raka dróg żółciowych? Bardzo proste pytanie. 34% odpowiedziało: nie, mój lekarz nie mówił mi o badaniu przesiewowym w kierunku raka dróg żółciowych. Myślę, że jest to coś, co oczywiście powinniśmy robić lepiej, a jeśli porównamy różne typy praktyk, radzimy sobie nieco lepiej niż nasi europejscy koledzy, ale nie znacznie lepiej, a hepatolodzy radzą sobie nieco lepiej niż gastroenterolodzy, ale ponownie, nie znacznie lepiej. Średnio hepatolodzy rozmawiają ze swoimi pacjentami z PSC o badaniu przesiewowym w kierunku raka dróg żółciowych w 56% przypadków, co ponownie jest zaskakująco nisko. Rodzi to również pytanie, czy pacjenci słuchają tego, co mówimy? Czasami czujemy, że rozmawialiśmy z nimi o badaniu przesiewowym w kierunku raka dróg żółciowych, ale pacjent może nie postrzegać lub nie zdawać sobie sprawy z tych informacji. Myślę, że są sposoby, aby o tym pomyśleć, jak możemy to poprawić. To jest więc numer jeden, badanie przesiewowe i edukacja w zakresie raka. Drugie pytanie brzmi: kiedy rozmawiamy z tymi pacjentami, często mówią o bólu, bólu w prawym górnym kwadrancie, który jest uporczywy, tępy, stały, a kiedy patrzymy na ich obrazowanie, kiedy patrzymy na ich testy biochemiczne, może nie ma żadnej różnicy lub nic, co można by interweniować. Więc to badanie pyta zasadniczo grupę pacjentów z PSC i przeprowadza z nimi wywiady, próbując podsumować i skategoryzować, co jest typowe dla bólu w PSC, a 10 z 17 pacjentów w tej bardzo małej grupie fokusowej zgłosiło ból. Więc ponad 50% przypadków odczuwa ból, który jest tępy, stały i może nie być bezpośrednio związany z wynikami biochemicznymi lub obrazowymi. To ponownie nie jest rzadka prezentacja w naszej klinice i myślę, że tradycyjnie mieliśmy trudności z przekonaniem siebie, że może to być związane z PSC, i wymaga to od nas lepszego sposobu identyfikacji tych pacjentów i zastanowienia się, jak możemy do tego podejść w inny sposób. Jak możemy do tego podejść inaczej? Jak wspomniałem, nie znamy skutecznego leczenia. Więc to badanie jest interesującym badaniem, które analizuje pacjentów z PSC i IBD. Jak wiecie, czasami możemy stosować doustną wankomycynę, aby osiągnąć remisję w IBD. Więc analizują tych pacjentów, jest to bardzo małe badanie, jednoośrodkowe, obejmujące 24 pacjentów i obserwowane do dwóch lat u tych, którzy przeszli terapię wankomycyną z powodu IBD, i zadają pytanie, czy ich stan PSC się poprawia. Co ciekawe, ich fosfataza alkaliczna i GGT poprawiają się. To mówi nam, że być może istnieje potencjalna korzyść z doustnych makrolidów, i pochodzi to z tego bardzo małego badania. Ostatnią rzeczą, o której chcę porozmawiać, jest ten wariant zespołu AIH-PBC. Jak wiecie, może być trudny w leczeniu i nadal istnieje kontrowersja, czy to schorzenie istnieje, czy nie. Więc to badanie analizuje zasadniczo pacjentów z AIH-PBC zgodnie z kryteriami paryskimi lub Zen i porównuje ich z pacjentami z samym AIH, samym PBC, a podgrupą pacjentów z PBC, którzy mają podwyższone IgG i podwyższone aminotransferazy powyżej 2,5 górnego limitu normy. Jedyną rzeczą, którą chcę tutaj podkreślić, jest dolna linia. To są wyniki choroby do 10 lat, a grupa, która radziła sobie najgorzej, to ci, którzy mają PBC, a także podwyższone IgG i podwyższone aminotransferazy powyżej 2,5 górnego limitu normy. To pokazuje nam, że obecnie nie leczymy tej populacji zbyt dobrze i może być rozważane dodanie immunosupresji do leczenia tej populacji. Kluczowe wnioski dotyczące PBC: dostępne są leki drugiego rzutu. Kto potrzebuje leku drugiego rzutu? Nietolerancja URSO lub brak odpowiedzi na URSO, częściowa odpowiedź. Proponuję, abyśmy leczyli wszystkich, abyśmy mogli znormalizować fosfatazę alkaliczną, ale jeśli musimy priorytetyzować, priorytetyzowałbym tych, którzy mają wysoką fosfatazę alkaliczną powyżej 200, niezależnie od kPa, lub tych, którzy mają kPa powyżej 10 z fosfatazą alkaliczną powyżej górnego limitu normy. Pozawątrobowe objawy PBC: ponownie, trudne w leczeniu i wiele trzeba zrobić w kwestii PSC. Musimy lepiej komunikować się z naszymi pacjentami, słuchać i rozmawiać z nimi prawdopodobnie w inny, bardziej skuteczny sposób, aby poprawić edukację, nadzór nad rakiem dróg żółciowych. W przypadku zespołu wariantu PBC, istnieje nowa podgrupa pacjentów, którzy mogą nie spełniać kryteriów paryskich, ale mają PBC, PBC z podwyższonym IgG, aminotransferazami powyżej 2,5 górnego limitu normy, którzy mogą odnieść korzyść z terapii URSO i immunosupresyjnej. Na koniec chciałbym podziękować kilku osobom, które pomogły mi w prezentowanych badaniach, zwłaszcza tym, którzy są tutaj i pomogli nam w projekcie dotyczącym osteoporozy. Dziękuję wszystkim.