Metformin as an Anti-Aging Drug with Dr. Nir Barzilai

[音楽]

健康寿命の最大化という私たちの使命を考えると、本日の特別ゲストであるニール・バレル教授をご紹介できることに、これ以上ないほど興奮しています。彼は私に、ファーではなくニールと呼ぶように頼みましたので、ニールと呼びます。ニールは、エイジングリサーチ研究所（またはエイファー）の創設ディレクターです。彼は、老化の基礎生物学におけるNIHネイサンショックセンター・オブ・エクセレンスのディレクターであり、アルバート・アインシュタイン医科大学の人間の老化生物学研究のためのポール・グレンセンターのディレクターでもあります。彼はまた、老化研究のレンターチェアの議長でもあります。彼は、医学および遺伝学部門の教授であり、糖尿病研究センターのメンバーでもあり、現在もそのセンターで糖尿病患者の診療に携わっていると私は思っています。彼は、内分泌学および糖尿病部門、ならびに老年医学部門の教授でもあります。ニールは、老化に伴う代謝機能低下に焦点を当てたNIHメリット賞も受賞しており、現在、老化を標的とすることができる薬剤の承認に向けた国際的な取り組みを主導しています。これは非常にエキサイティングなことです。そして、これらの取り組みの一つがTAME研究として知られており、彼は本日私たちにそれについて話してくれるでしょう。これは、メトホルミンによる老化の標的化（Targeting Aging with Metformin）の頭字語です。これは、この種の最初で最大の研究であり、医学における最も重要な研究の一つになる可能性を秘めていると私は信じています。メトホルミンは、実際には今年で100年になる薬です。1922年に発見され、1950年代にフランスでインフルエンザやマラリアの薬として導入されました。その後、実際に血糖値を下げることが発見され、1995年にFDAによって抗糖尿病薬として承認されました。現在、米国で4番目に処方されることが多い薬であり、私が間違っていなければ、ニールが訂正してくれると思いますが、米国処方薬リストの中で最も安価な薬です。また、世界保健機関の必須医薬品リストにも掲載されています。世界で最も一般的に処方され、使用されている経口抗糖尿病薬であり、現在、この薬の使用は患者数で数十億年に及びます。そのため、この薬については多くのことを知っていますが、さらに多くのことを学ぶことになるでしょう。ニール、今日お越しいただき、時間を割いていただき、本当に感謝しています。あなたのプレゼンテーションを非常に楽しみにしていますし、将来の協力も楽しみにしています。どうぞ。ありがとうございます。付け加えることは何もありません。あなたはそれを非常によくまとめてくれました。それでは、質問に移りましょう。ええ、アトリアについて私が知っていることはわずかですが、それを読み、あなたがプレゼンテーションをしてくれたので、未来を築こうとしています。あなたはすでに未来にいるのです。そして、私たちは並行して物事を進める必要があると思いますが、少し調整する必要もあると思います。ですので、本当に光栄です。そして、スライドを共有する前に、いくつか申し上げたいことがあります。まず第一に、このプレゼンテーションが終わる前に、もしそれがあなたにとって非常に退屈なものであれば、一つだけ持ち帰ってほしいことがあります。それは、老化には生物学があるということです。いいえ、いいえ、あなたはそれを知っています。誰が年配で、誰が若いかを知っていますが、本当に、この老化の生物学が老化の病気を引き起こすということです。あなたはアポE4遺伝子型を持って生まれることができ、それはおそらくあなたがいつか認知症になることを意味しますが、1歳、10歳、20歳、30歳でなるわけではありません。この病気になるためには、老化の生物学が必要なのです。しかし、老化の生物学で最も重要なことは、それが非常に容易に調節可能であるということです。私の研究室や世界中の研究室で、私たちは老化を非常に容易に調節し、健康寿命を延ばしています。それが最も重要なことです。そして寿命も。がんの治療などよりもはるかに簡単です。ですから、予防医学、老化における予防医学には約束があると思います。そして、私の視点からいくつかの証拠を例示します。私が投げかけたい第二のことは、実は皆さんと話すまで意図していなかったのですが、それは、ところで、エイファーはアメリカ老化研究連盟であり、アインシュタインの老化研究研究所ではありません。しかし、私はエイファーの科学ディレクターです。また、健康寿命研究アカデミーの創設者であり執行者でもあります。そして最後に、スライドを共有する前に、私はゲロサイエンティストです。ですから、アンチエイジングではありません。それは私たちの大半にとってノイズです。私はゲロサイエンティストであり、ゲロサイエンスはゲロプロテクションとゲロセラピューティクスを発見するために存在します。ですから、その側面と課題について少し話します。そして今、私は本当に、よりエキサイティングなプレゼンテーションの部分を願っています。これは管理的なものでした。ですから、ええ、老化には本当に悪い意味合いがあり、ほとんどの人がそれを理解していないと思います。死は避けられないとしても、老化はそうではありません。そして、私たちの5万年から10万年の人間の進化の歴史の中で、平均寿命は19歳から35歳の間でした。常に年配の人々はいましたが、過去150年間で、平均年齢78歳を達成したこの時間スケールでの急激な増加が見られます。そして、それを可能にした要因のいくつかは予防的であることを皆さんに知ってほしいと思います。食料の栽培方法、農業用水や飲料水の扱い方、ワクチン接種、抗生物質や手術のような介入です。しかし、それは多くの予防策であり、それから平均78歳に達し、ここで悪い取引をしたことに気づきました。なぜなら、突然、アルツハイマー病、がん、糖尿病、心血管疾患のような加齢関連疾患が現れ、人生の終わりに蓄積し、生活の質を低下させているからです。そして今、誰もが過去100年間ずっとそれがあったことを認識していると思います。今、新しい歴史を創造する必要があります。そして、それについて新しい歴史を創造することができます。そして、それは本当に予防に関するものであり、この老化が予防できるかどうかという問題です。そして、それゆえ、これらの加齢関連疾患の蓄積と生活の質の低下を予防できるでしょうか？私が言ったように、私はゲロサイエンティストです。そして、私たちがゲロサイエンスで行ってきたことは興味深いことだと思います。私たちは皆、老化の兆候があることに同意しました。何を含めるか、何を除外するかについて内部的な争いがありますが、人々は自分のスライドを持っていますが、ほとんどの場合、老化の兆候があることに同意しています。老化の兆候になるには、老化すると悪化することを示す必要があります。そして、遺伝子ツール、薬剤、あるいはどのような方法であれ、それを治療または予防すると、改善が得られることを示す必要があります。興味深いのは、これらの兆候が相互に関連していることです。そして、それは非常に重要です。なぜなら、効果を得るためにすべてを治療する必要はないからです。一つを行うことで、他のものに影響を与えることができます。そして、それは本当に驚くべきことです。そして、バイオテクノロジーが参入している今、彼らが使用しようとしているのは、どの兆候を標的としたいかを言うことです。それが他のものにも影響を与えることを知って。そして、私たちがこの分野で行ってきたことは、老化について知る必要があるすべてを知っているわけではありませんが、長寿につながるいくつかの経路を発見しました。そして、それゆえ、私たちは本当に良いスタートを切ることができ、主に哺乳類、最も重要な哺乳類で、数多くの動物モデルで健康寿命と寿命を延ばしました。そして、現在人間が利用できるゲロセラピューティクスがいくつかあります。これは、それを再利用するという課題であり、すぐにそれに触れます。ですから、これらは老化の兆候であり、それらの相互作用は非常に重要です。そして、後でそのうちのいくつかに触れます。ですから、ここから私がやりたいことは、ところで、私は40枚のスライドを持っており、通常は40分かかりますが、あなたは私をリラックスさせてくれたので、もっと時間がかかるかもしれませんが、私は本当に熱心で、あなたの質問に答える準備ができています。ですから、1時間以内に終わることを願っています。ですから、心血管疾患、がん、その他の疾患に関連する遺伝子について人々が話すのと同じ情熱を持って、人間の長寿遺伝子について話したいと思います。第二のトピックはバイオマーカーです。先週、スティーブ・ホヴァートによる素晴らしい講義がありました。そして、私はいくつかの他の点を述べたいと思います。なぜなら、私たちはメチル化時計についてさらに聞きましたが、そこには課題があります。ですから、それに別の層を加えたいと思います。そして第三部は、薬剤の再利用やゲロセラピューティクスの再利用の規制上の課題について話すことです。そして、TAMEとメトホルミンについて話します。ここに写っているこれらの人々はニューヨークで生まれ、1910年から1920年の間に働いていました。そして、彼らの信じられないほどの点は、全員が102歳を超えて生きたことです。彼女は102歳、彼女は107歳、そして110歳でした。2人の子供から生まれた4人の兄弟姉妹全員が100歳を超える確率とは何でしょうか？私たちは約750家族の100歳以上の人々を抱えており、彼らの子孫の縦断研究も行っています。子孫の老化に対する長寿遺伝子の影響を見るために。ですから、この研究では多くのことが行われていますが、多くの人に興味深いと思われるいくつかの点だけをピックアップします。そして、最初の質問は、皆が病気になる時に彼らも病気になったのか、それとも病気で長く生きたのか、それとも健康寿命と寿命が一緒に行くのかということです。そして、このスライドで見ることができます。私たちは100歳以上の人々の2つのグループを持っています。ニューイングランド100歳研究（黒と赤）と私たちの長寿遺伝子プロジェクト（緑と青）。緑は対照群、青は100歳以上の人々です。そして、ここで測定しているのは、病気のない生存率です。全員最初は健康です。そして、基本的に60歳を過ぎると、私は緑と青の線を描いています。なぜなら、それは私の研究だからです。60歳を過ぎると、基本的にこれらの疾患が蓄積し、80歳を過ぎると、わずか10％しか疾患がありません。100歳以上の人々は20〜30年健康に生きており、100歳でも約30％が疾患を持っていません。多くの人は朝起きないだけです。そして実際、これが本当に重要な部分です。寿命と健康寿命がこれらの人々で一緒に行くということだけではありません。ですから、私たちの可能性の例がありますが、それだけではありません。彼らは罹患期間の短縮を持っています。つまり、人生の終わりに病気でいる期間は非常に短いのです。そして、これは私たちにとって、政治的な観点から非常に重要です。なぜなら、CDCやNICE、誰もがCDCを知っていますが、100歳以上で亡くなった人々、または60代、70代で亡くなった人々の人生の最後の2年間の医療費を監視してきました。そして、それは費用の3分の1です。これが始まったのは1993年だったと思いますが、今でも同じです。これは、長寿配当と呼ばれるこの議論全体につながりました。健康寿命をわずか1年か2年でも控えめに延ばすことができれば、何兆ドルを節約できるか想像してみてください。そして最近、ロンドンスクール・オブ・エコノミクスの経済学教授であるアンドリュー・スコットは、「君たちは話していることが全く分かっていない。これは医療費だが、もしこれらの人々が入院していなければ、彼らは旅行し、買い物をし、経済に貢献していることを忘れている」と言いました。彼は再計算し、その計算はわずか数年で約500兆ドルに達します。私たちは、老化を標的とし、遅らせ、健康寿命を改善しないという選択肢はないと思います。それが経済的な観点から、私たちがもっと頻繁に使うべきものです。私の学術的な興味に戻りましょう。これらの100歳以上の人々がなぜそれほど長く生きているのか、3つの可能性が考えられます。1つは、彼らが環境と相互作用し、私たちが今知っていることを人生ずっと知っていたということです。つまり、運動し、食事をチェックし、正しいことをすべて行っていたので、100歳になったのです。そして、私はデータを示しませんが、男性の60％と女性の30％はヘビースモーカーでした。私の写真のヘレンは110歳まで生きましたが、彼女は左側に立っています。私が彼女に会ったとき、彼女は100歳で、ニューヨークのアパートのドアの外に立っていました。そして、彼女はタバコを吸っていました。そして、私は「ヘレン、タバコをやめるように誰もあなたに言わなかったのですか？」と言いました。そして彼女は「私にタバコをやめるように言った医者は皆死んだわ」と言いました。ですから、環境にもかかわらずです。50％は過体重または肥満でした。50％は全く運動していませんでした。家事、散歩、サイクリングのような軽いこと。菜食主義者は2％でした。ですから、ポイントは、環境に良いことは何もなかったということです。実際、遺伝子が悪い環境から彼らをどのように保護したかを示しています。典型的な100歳以上の人に食事について尋ねると、彼はすぐに、毎日チキンファットを食べるとか、何かそういうこと、やってはいけないことを言うでしょう。ですから、他の2つの可能性は、彼らが完璧なゲノムを持っているということです。つまり、心血管疾患、アルツハイマー病、がん、糖尿病を引き起こすすべてのSNP、すべての遺伝的変化を知っています。ですから、おそらく1万人に1人だけがそれらのいずれも持っていないのでしょう。あるいは、3番目の選択肢は、彼らが老化を遅らせる長寿遺伝子を持っているということです。ですから、完璧なゲノム仮説について1点だけ述べさせてください。これは私たちの最初の研究の一つです。なぜなら、これは私たちの最初の44人の100歳以上の人々の全ゲノムシーケンシングだからです。ですから、ここには対照群はいません。44人の100歳以上の人々だけです。そして、私たちは彼らがどれだけの他の病原性変異を持っているかを尋ねました。そして、当時、病原性変異が50,000件あるデータベースがあり、それは病気を引き起こす可能性が非常に高いことを意味しました。もし彼らが完璧なゲノムを持っているなら、それらの変異は非常に少ないはずだと私たちは思いました。44人の100歳以上の人々が、病気を引き起こすはずの230以上の変異を持っているのを見て、彼らは100歳で病気を持っていないというのは、私たちは全く準備ができていませんでした。ですから、彼らは悪い環境だけでなく、他の多くのジャンクを抱えている可能性があります。そして、もしあなたがそれらが重要な遺伝子型かどうかを尋ねるなら、それらは非常に重要な遺伝子型です。例えば、パーキンソン病を予測するようなものです。私たちは、私が言ったアポE4遺伝子型を持つ2人の100歳以上の人々がいます。彼らは70歳で認知症になり、80歳で亡くなるはずでしたが、彼らは100歳で、退行性疾患、腫瘍性疾患、心血管疾患、認知症、劣性疾患、その他はありません。ですから、いいえ、彼らは完璧なゲノムを持っているわけではありません。彼らは老化を遅らせるメカニズムを持っている可能性が高いです。ですから、計算アプローチを持つ遺伝学者のザン・ドン・ザンは、私たちの3,000人全員の全ゲノムシーケンシングのデータを取り、私たちが遺伝学で行ってきた間違いを克服する何かをしました。私たちは一度に1つのSNPを見て、このSNPが疾患に関連しているかどうかを尋ねます。しかし、私たちは1つのSNPから作られているわけではありません。私たちは多くのSNPから作られており、多くのSNPがお互いを打ち消します。ですから、彼がやったことは、非常にまれな発生、1％未満のものから見始めることです。そして、100歳以上の人々と思春期でない人々の違いを見るのです。これは私たちが皆行っていたことですが、そこで止まりませんでした。彼はこれらのSNPを経路に入れました。なぜなら、私が言ったように、多くのタンパク質を持つ経路があるからです。そして、単一の遺伝子型が豊富であることよりも、経路が豊富であるかどうかを見たいのです。そして、彼はまた、ここで示しているスライドにはない、いくつかの事前知識を使用しました。ですから、基本的に、経路を見ると、最も重要な経路は、 mTOR、ラパマイシンが作用する場所、またはインスリンシグナル伝達経路、IGFシグナル伝達経路、IGFとインスリンが作用する場所、およびMEAPシグナル伝達経路など、私たちがすでに知っていることです。そして、それに関与する他のいくつかの経路があります。そして、私たちにとって重要だったのは、まず、他の動物モデルとは異なり、老化動物が老化の非常に良いモデルを提供してくれることを検証することです。そして実際、問題は、加齢関連疾患の研究をしている多くの人々が、2ヶ月齢のマウスでそれらの研究を行っていることです。これは老化生物学の背景とは全く異なります。そして、私たちは実際に成功した戦いをしています。なぜなら、多くの研究所が、老化動物で研究を行いたい場合に資金を提供してくれるからです。しかし、老化動物から知っていること、長寿について知っていること、人間について知っていることは、ほとんど同じです。それは良いことです。しかし、具体的な例を挙げたいと思います。成長ホルモンとIGFシグナル伝達経路についてです。なぜなら、小型犬は大型犬よりも長生きし、ポニーはサラブレッドよりも長生きすることを知っているからです。低等生物でこの経路を突然変異させると、彼らは長生きします。そして、大量の成長ホルモンでトランスジェニックにしたり、IGFまたは成長ホルモン受容体をノックアウトしたりすると、成長ホルモンが多いほど長寿は短くなります。そして、私たちの100歳以上の人々では、私たちの100歳以上の人々はすでに100歳で、彼らの死亡率は年間約30％です。ですから、彼らは人生の終わりにいます。しかし、IGFレベル（成長ホルモンの良い末梢マーカー）に基づいた死亡率を見ると、IGFが最も低い人々は、IGFが最も高い人々の2倍の長寿を持っています。実際、私たちの100歳以上の人々の60％は、この成長ホルモンIGFシグナル伝達経路に何らかの遺伝的変化を持っています。ところで、デビッド、もし私が人々が理解できないことを言ったら、止めてください。もし人々がIGF成長ホルモンを知らないなら、それは下垂体から分泌され、他の成長ホルモンを増加させるホルモンであり、その主要なものがIGF-1です。ですから、もし私が非専門家のために何かを逃したら、デビッド、時間をかけて指摘してください。そしてもちろん、それが脳であり、体全体だけではないことを常に確認したいと思っています。そして実際、IGF-1レベルが最も低い場合、認知障害がある可能性は半分以下です。ですから、それは死亡率だけでなく、表現型にも関連しています。そして、私たちはそれ以上の表現型を行ってきました。しかし、興味深い話をしたいと思います。なぜなら、もしあなたが背が高くて、「ああ、神様、もうすぐ死ぬ」と言うなら、本当に興味深い話をしたいと思います。私の当時のフェローであるギロンは、現在独立した教授です。15年前に、彼は私に来て、「成長ホルモンIGFシグナル伝達経路のすべての変化を見ていたのですが、成長ホルモン受容体のエクソン4またはエクソン3の一般的な欠失、成長ホルモン受容体の欠失があります」と言いました。そして、「人口におけるその発現を見ると、ほとんどの人々、ほとんどの人口では4％ですが、100歳以上の人々ではほぼ12％であり、ある種の用量反応があります」と言いました。ですから、私は「素晴らしい。彼らのIGF-1レベルはどうですか？」と尋ねました。彼は「IGF-1レベルは著しく低い」と言いました。私は「それは素晴らしい。そして、彼らの身長は？」と尋ねました。彼は「それは問題です。彼らは著しく背が高いです」と言いました。そして10年間、私は「データはすべて信じているが、全く意味をなさない話をどうやって提示できるだろうか？」と思いました。彼は「何をすればいいですか？」と尋ねました。「まず、他の集団を見て、遺伝学ではすべてを検証する必要がある」と言いました。彼は他の集団でも検証し、すべて同じでした。最も高齢の人々は、成長ホルモン受容体の成長ホルモン欠失をより多く持っています。ですから、今、私たちはそれを理解する必要があります。彼らはなぜ背が高いのか？そこで、私たちは医療大学時代からの協力者であるハッシ・コインと協力しました。そして、私たちは被験者の細胞を持っており、被験者の細胞を彼に送り、彼は成長ホルモンなしまたはありでインキュベートしました。そして、受容体の活性化を見ました。そして、私たちは非常に興味深いものを見つけました。成長ホルモンを添加しない場合、活性化は半分で非常に低いですが、成長ホルモンでインキュベートすると、スイッチがオンになり、活性化が2倍になりました。そして、活性化だけでなく、増殖も同じです。低く、それから成長ホルモンを与えると高くなります。要するに、彼らはこの突然変異を持って生まれてきて、思春期になると成長ホルモンが非常に増加するので、成長ホルモンの活性化を受けて背が高くなるということです。そして、成長ホルモンが元に戻ると、それはシャットオフし、長寿の利点をもたらします。ですから、生物学は常に興味深く、より複雑です。そして、ここでのポイントは、生物学的な現象によって、オンとオフを切り替えることで、背の高い人でも成長ホルモンが低い可能性があるということです。この成長ホルモンIGFについて何かできるでしょうか？デレク・ホフマンと私たちは、がんのために開発されたIGF受容体抗体の研究を調整しました。そして、それは失敗しました。がんについては、がんが物事をしない方法を見つけるのがはるかに難しいと申し上げました。しかし、抗体は人間の試験で開発され、私たちはMGユーランから抗体を入手し、18〜22ヶ月齢のマウスに週に1回注射しました。そして、彼らは著しく長生きしました。10％長生きしました。しかし、それは寿命ではなく、健康寿命についてです。そして、この論文では、心機能の改善、運動能力の向上、感覚運動機能の改善を示しました。そして、多くの試みで、遅すぎるということは決してないということです。多くの試みは若い年齢で始まりますが、それは問題だと思います。しかし、古い年齢で治療を開始すると、さらに良い効果が得られます。したがって、理論的には、IGF受容体抗体は、特定のケースで老化を標的とするために再利用できます。さて、私は例外的な長寿の遺伝学からバイオマーカーの部分に切り替えます。そして、メチル化について話しました。そして、もちろん、スティーブが非常にうまく説明したように、なぜ私たちがあなたの暦年齢ではなく、生物学的年齢のためのマーカーを必要とするのか。そして、私にとってさらに重要なのは、治療によって変化し、比較的速く変化するバイオマーカーが必要だということです。そうすれば、開発中のゲロセラピューティクスが健康寿命と寿命、またはそれらの組み合わせを変化させる可能性があるかどうかを知ることができます。そして、スティーブがメチル化について言ったように、彼は9ヶ月未満、1年、2年未満で起こるとは思わないと言いました。彼はメチル化がはるかに安定していると言いました。そして、私たちがやったことは、私たちの被験者、私たちの縦断研究から65歳から95歳の被験者を取り、新しい技術であるソマアを用いて、血漿中の5,000タンパク質の発現を見ました。私はこの技術には深入りしません。そして今、スライドを示します。そして、これが何であるかを説明させてください。これはボルケーノプロットとして知られています。私たち全員が一度に1つのタンパク質を扱ってきました。ボルケーノプロットの読み方を知っています。ボルケーノプロットは、すべてのデータを投げ込み、コンピューターがボルケーノから、これらの赤い溶岩石を吐き出すものです。そして、それらが上に上がるほど、それは統計的な値です。例えば、ここにいる人々は、P値が10のマイナス80乗です。80個のゼロが必要です。なぜなら、それは非常に有意だからです。そして、ゼロから見えるのは、老化とともに増加しているものであり、減少しているものです。私のカーソルが見えますか、デビッド？はい。ですから、これはボルケーノプロットです。そして、このボルケーノプロットは、約5,000のタンパク質のうち約800が老化とともに変化していることを示しています。いくつかは非常に非常に有意です。そして今、それは問題です。なぜなら、これらのタンパク質が老化を引き起こすのか、それとも老化の分解が始まるときに老化から保護するのか？感染症があるとき、炎症反応があります。老化にも炎症反応があります。ですから、どうやって決めるのか？ここではバイオマーカーではなく、生物学的に何を学ぶのか？例えば、このタンパク質PTNとMIC、これもgdf15ですが、動物で過剰発現させると、彼らはより健康に、より長く生きます。ですから、もしこれらのタンパク質を減らすべきだと考えたなら、それはおそらく間違っています。もし何かあるなら、さらに増やすべきでしょう。おそらく分かりませんが、これが私の仮説でしょう。ですから、これはそれ自体では一種の混乱ですが、バイオマーカーの観点からは混乱ではありません。さて、もしあなたがグループについて尋ねるなら、私は私たちが経路で物事を見ていると言いました。グループは何ですか？そこで、この分析を行っています。そして、それについてあまり話しませんが、最初に現れるのはIGFの調節です。IGF成長ホルモンについて何をしても、それらは常に現れます。しかし、他にも本当に重要なものがあります。そして、まず、私はこれをジャンクだと思っていました。もう見たくないと思っていました。しかし、それは細胞外マトリックス、その分解、血小板の分解、コラーゲンの分解、ニトリル分解、コラーゲン生合成についてです。そして、それは老化による崩壊を反映しています。そして、おそらく、あなたがどのようなゲロセラピューティクスを使用しても、それがどの兆候に影響しても、最終的にはこの崩壊を止めることを望むでしょう。ですから、これらの種類のタンパク質がゲロセラピューティクスの最も重要なバイオマーカーになる可能性があります。他にも興味深いものがあります。そして、性差を完全に無視していたという事実にあります。老化生物学の研究、実際にはすべての疾患の研究で。私たちは、メスのマウスは月経があるなどの言い訳をしていました。すべて完全にくだらないことです。そして、私たちが異なる見方を始めると、異なる反応が得られます。男性にのみ効果的な治療法、または女性にのみ効果的な治療法があります。プロテオミクスに関しては、男性は600のタンパク質が有意に増加しており、女性はそれの半分未満です。または、安定したプロテオームと呼んでいます。ですから、バイオマーカーを開発する場合、男性と女性を別々に扱うか、両方に共通するものだけを含める必要があります。しかし、生物学から治療まで、すべてにおいて性差を忘れないでください。第二に、私は物語のすべてを話していません。なぜなら、これらの1,000人のうち半分はオプス、つまり通常の生存期間を持つ親の子孫でした。彼らの家族には長寿はありません。そして、私が皆を一緒に含めたときに示した写真とほとんど同じ写真を見ることができます。そして、これはオプスです。これは例外的な長寿を持つ親の子孫です。そして、この写真よりもはるかに赤いことが一目でわかります。実際、これらは585の有意なタンパク質を持ち、これらは235の有意なタンパク質を持っています。私たちの研究では、オプスはあらゆる面でオプスよりも10年若いことを知っています。そして、それはプロテオームでも見られます。それはまだ治療を受けて、それがどのように治療されるかを見るようなものではありませんが、これらのタンパク質が生物学的年齢を描写する上で非常に重要であることがわかります。ですから、これらはバイオマーカーに関する私のコメントです。そして、後でさらに詳しく話すことができます。さて、ゲロセラピューティクスに切り替えます。そして、基本的に、私たちができる最善のことは、薬を取り、5年間かけて、それが集団の死亡率を低下させるかどうかを見ることです。そして、人間では長寿と健康、健康寿命が一緒に行く可能性があることを理解して、メトホルミンについて、あなたはちょうどデビッドによる非常に良いレビューを受けました。この古い薬は、ところで、私はそれを中立と呼ぶこともあります。なぜなら、それはフランスのライラックの抽出物であり、いくらか調整されたからです。まだ処方箋が必要ですが、メトホルモンのポイントは、動物で健康寿命と寿命を延ばすことです。そして、メトホルミンでこのような写真の証拠があるかどうかという質問です。そして、答えは、はい、あります。18万人以上の被験者を含む研究がありました。そこでは、薬局からのデータが、患者、彼らを治療した医師に合わせて調整されました。それは英国周辺でした。そして、彼らは糖尿病患者で、スルホニル尿素またはメトホルミンを服用した人々を調べ、死亡率に違いがあるかどうかを見ました。そして、メトホルミンでは死亡率が半分になっていることがわかります。ところで、メトホルミンでの血糖コントロールは、スルホニル尿素ほど良くありませんでした。ですから、彼らは血糖コントロールが悪かったのです。それは糖尿病についてではありませんでした。しかし、今、問題は、糖尿病のない人々と比較してどうだったかということです。そして、驚くべきことに、糖尿病でメトホルミンを服用している人々は、糖尿病のない人々よりも死亡率が著しく低かったのです。別の言い方をしましょう。メトホルミンを服用している人々は糖尿病を持っており、対照群よりも肥満であり、開始時に病気が多かったにもかかわらず、死亡率が17％低かったのです。ですから、私たちの質問は、非糖尿病患者にメトホルミンを与えて、何が起こるか見てみることです。つまり、薬で死亡率を下げ、それを真のゲロセラピューティクスとして推進できるでしょうか？そして、あなたはそれを正しく言ったと思います。それは本当です。それは100年前の薬ですが、他の誘導体もありました。メトホルミンは70年以上前の薬です。安全です。そして、ポイントは、ジェネリックで安価であるということです。それは本当です。市場で最も安価な薬です。メキシコやカナダから入手すれば、さらに安価です。20ドルで400錠入手できます。そして、それは私が今から話すことにとって非常に重要です。そして、これは研究自体です。私はそれを理解しやすくするために漫画にしました。これは研究自体ですが、一つだけ言いたいことがあります。それはまだ、多くの参加者を持つよくできた研究ですが、臨床研究ではありません。つまり、医師が誰かをメトホルミンまたはスルホニル尿素に処方することをどのように決定したかを知っていますか？ここではどのような選択が行われましたか？しかし、スルホニル尿素またはメトホルミンの対照群が重なっていたことも示しています。ですから、内部対照がいくつかあるということです。しかし、もちろん、私たちが気にかけているのは健康寿命です。そして、メトホルミンの良い点は、臨床研究があったことです。プラセボ対照または他の治療法対照の臨床研究、およびメトホルミンがすべてに効果があることを示した関連研究です。DPPは、メトホルミンが糖尿病を30％遅らせることを示しました。UKPDSおよびその他の研究では、メトホルミンが心血管疾患を30％増加させることが示されています。これらは介入研究です。メトホルミンとがんの関連に関する研究はほぼ300件あり、5年間の期間でがんが30％減少しました。メトホルミンは臨床研究でMCIを低下させ、多くの研究でアルツハイマー病を低下させました。先週、英国から10万人の患者のプレゼンテーションを聞きましたが、新規発症糖尿病患者とメトホルミンを服用している患者、および糖尿病のない患者のアルツハイマー病の発生率を比較しました。メトホルミンを服用している糖尿病患者は、アルツハイマー病が20％少なかったのです。つまり、アルツハイマー病とメトホルミンに関する文献はたくさんあります。そして、死亡率の低下についてお話ししました。ですから、あなたは、死亡率を増加させると言ったのに、この病気や他の病気に対してこれこれを行うことを示すすべての研究があると言っているはずです。ですから、問題は何でしょうか？そして、私たちにとって、メトホルミンをツールとして使用することは、問題の解決策です。問題の前に、他に何か見せたいことがあります。私は私たちがやろうとしていることに戻ります。メトホルミンをツールとして。そして、私は非常に速く動くスライドを一つ見せます。一つの点を説明するために。これは下にある茶色の円の老化の兆候です。これらは老化の兆候です。そして、メトホルミンがこれらの老化の兆候のどこに作用するのかという質問です。メトホルミンは細胞に入り、ミトコンドリアに結合し、複合体IVを阻害します。そして、ここの左側では、私が代謝的と呼ぶ多くのことを行っています。インスリンレベルやIGFレベルさえも低下させ、老化の5つの兆候を標的としています。多くの文献があります。論文は、私が送った論文を読むことができます。しかし、他の側面もあります。なぜなら、メトホルミンは酸化も阻害し、それによってDNA損傷を阻害し、ミトコンドリアを介さない作用も持っているからです。そして、それが老化のすべての兆候を標的としていることを推測してください。あなたは私を見て、「この男の話は全く信じられない」と思っているはずです。そして、私はそのことから一つの点を述べたいと思います。なぜなら、これはすべてのゲロセラピューティクスに共通しているからです。私たちは、そのメカニズムについて議論することになります。しかし、古い細胞、古い臓器、古い体を取り、それを若返らせると、多くの改善が得られることに気づかないのです。それがメトホルミンが最初にすることであるという意味ではありませんが、最終的には、これらのゲロセラピューティクスはすべて老化の兆候に影響を与えます。そして、それゆえ、これらの老化の兆候が相互に関連しているのです。一つを標的にすると、他のものにも改善が得られます。ですから、メトホルミンは実際に強力な抗老化薬であり、直接的または間接的に老化の兆候に影響を与えます。ですから、なぜメトホルミンをツールとして使用する必要があるのかに戻りましょう。なぜなら、メトホルミンは老化を標的または予防するために承認されていないからです。そして、FDAが老化を予防可能な状態として認識しない場合、医療提供者は支払う必要はありません。メトホルミンは安価ですが、多くの製薬会社は傍観しているか、様子見です。そして、彼らは承認を必要としています。そうすれば、より良い薬を開発し、薬の組み合わせを行い、老化に本当に影響を与えることができます。そして、それが私が主導している研究、TAMEと呼ばれるものの理由です。私がメトホルミンがそれをやるかどうか好奇心があるからではありません。それは私がFDAと話し合っているからです。FDAが承認を与えるために何をすべきか。この研究は基本的に、65歳から80歳の人々を対象としています。彼らは完全に健康ではありません。私たちは100歳以上の人々を望んでいません。3,000人、おそらく3,500人、二重盲検プラセボ対照です。そして、私たちの結果はクラスターです。これらの疾患のクラスターです。しかし、説明させてください。そして、挑発的に言わせてください。これらの人々がどのような病気を持っているかは気にしません。そして、彼らがどのような特定の病気になるかも気にしません。私にとってはすべて老化についてです。もしあなたの母親が糖尿病で、あなたが肥満なら、あなたはまず糖尿病になるでしょう。しかし、それは本当に、これらの病気のいずれかになるまでの時間です。私たちは、あなたが次に起こる可能性のある病気を予防または遅らせることによって、あなたの健康を動かしたいのです。それが私たちがやろうとしていることです。それは非常に新しい考えです。そして、FDAの人々がそれを理解するには、一度以上かかるでしょう。しかし、私たちはFDAと会いました。ところで、FDA、私たちは糖尿病を持っていました。FDAは糖尿病を嫌います。私たちはそれを削除し、パワーを再計算しました。しかし、また、NIは、メチル化、プロテオーム、メタボローム、マイクロバイオームのように、バイオマーカーに関する大規模なオミクス発見のために私たちに支払っています。私たちはすべてを行います。なぜなら、私たちにとって重要なことの一つは、老化を標的とすることがバイオマーカーの観点から何を意味するかを示す、本当に良い研究を持つことだからです。実践にとっても非常に重要ないくつかの課題について話したいと思います。そして、人々が私に尋ねる最初のことは、メトホルミンを何歳で処方すべきかということです。なぜなら、私たちは老化は受精後に始まると言い続けているからです。第二に、すべての長寿療法は相乗的または加法的であるかという問題です。一部は拮抗的である可能性がありますか？そして、他のTAME研究の提案で締めくくりたいと思います。これは最近出版された論文のスライドです。そして、それは私たちが言おうとしていることを直感的に描写する一つのスライドです。より多くのデータがあります。そして、私はパターンを見てほしいと本当に頼みます。ここには、年齢を問わずIGFが高い人々がいます。彼らに何が起こるのか？そして、基本的に、若い場合は、死亡率、認知症、糖尿病、血管疾患、骨粗鬆症に良いということです。若いときは高IGFが良いのです。しかし、年を取ると、それはあなたにとって悪いのです。死亡率、認知症、糖尿病、血管疾患、骨粗鬆症に悪いのです。そして、癌については、それは常に癌にとって悪いからです。若いときも年を取ったときも、高成長ホルモンは常に悪いです。しかし、他の疾患については、そのようになります。そして、これは老化の仮説である拮抗的多様性仮説を支持しています。つまり、若い頃に良いことが、年を取るとあなたに不利になる可能性があるということです。ブランドや生殖腺などを発達させるにはコレステロールが必要ですが、年を取ってコレステロールが高いと、私たちは台無しになります。そして、成長ホルモンの仮説は、生殖に到達するためにエネルギーと成長に投資する必要があるということです。しかし、老化に達し、この崩壊が始まると、エネルギーを切り替える必要があります。成長ホルモンを下げて、崩壊に対処する必要があります。これが拮抗的多様性です。そして、私はそれを言っています。なぜなら、先週、37歳の非常に運動能力の高い男性が、「メトホルミンを始めるべきか？」と尋ねてきたからです。そして、私は「若い頃にはIGFを低下させることはあなたにとって良くないようです。ゲロセラピューティクスの開始年齢は重要であり、生物学的および臨床的データが必要です。メトホルミンのほとんどの試験は50歳以上の人々で行われています。他のケースでもメトホルミンが使用されていますが、主に肥満がある場合です。そして、肥満は老化を加速します。しかし、拮抗的多様性があることを知っておくことが重要です。そして、それは老化をすべて出生からクラスター化することを意味するわけではありません。そして、私はメトホルミンについて話しました。相乗効果と拮抗作用の別の例は、シャーロット・ピーターソンのマスター試験です。彼女は高齢者をメトホルミンありとなしで運動させました。そして、仮説は相乗効果があるというものでした。そして実際、それは相乗的ではありませんでした。メトホルミンは進行性研究への反応として筋肉肥大を鈍らせました。プラセボ対照試験で。そして、運動と矛盾するのでメトホルミンを服用しないと言う前に、補足資料2を含む研究のすべての部分を読むことが重要です。補足資料2は、運動により、膝伸展最大自発等尺性収縮力、相対的筋力に改善が見られたことを示しています。両群で同じでした。ですから、私にとっては、筋肉は小さかったかもしれませんが、筋肉のすべてのグラムがより強かったということです。ですから、シャーロット・ピーターソンに、彼女が持っていた筋肉の生検を送ってもらうように頼みました。そして、転写産物を調べるために、それらを分析しました。そして、転写産物でわかったのは、運動（オレンジ色）とメトホルミン（緑色）です。これらの転写産物の多くは老化とともに減少します。これらはmTORに関連する転写産物です。そして、mTORは栄養感知であり、老化とともにブロックしようとしています。 mTORはラパマイシンの標的です。ラパマイシンはトルです。ですから、肥大反応に関しては、mTORを低下させる証拠が見られます。これは、老化の観点からメトホルミンが実際に行っていることではありません。一方、メトホルミンは、オートファジー、ミトキン、老化などの老化の兆候を改善しました。ですから、基本的に、トレードオフがあります。ですから、もしあなたが若くてボディビルダーで、筋肉があなたにとって重要なら、メトホルミンを服用しないでください。しかし、もしあなたが年配で、筋肉を効果的にしたいが、老化から保護もしたいなら、メトホルミンと老化を行うべきかもしれません。そして、私はメトホルミンを服用し、翌日の午後に運動しています。ですから、私は両方を行うことができるという自分の仮説を立てています。そして最後に、時間の使い方 oh素晴らしい。最後に、今週発表された論文について話したいと思います。そして、私はこの論文に本当に興奮しています。なぜなら、私たちは一度だけの研究ではなく、多くの研究を行いたいからです。そうすれば、ゲロセラピューティクスで多くの熱を得て、本当に速く進むことができます。そして、私たちはゲロサイエンスから始めて、FDA承認薬を見て、すでに市場にある他の薬にゲロセラピューティクスとしての可能性がないかを確認したいと思いました。そして、この研究に入るためには、2つのことを行う必要がありました。動物がその薬で長生きすることを示した少なくとも1つの研究があり、FDA承認を受けていること。そして、研究に入るための研究はそれほど多くありません。つまり、動物で長寿を示すことです。しかし、これらすべてがあります。そして、私たちは12のスケールを持っています。6点は、薬の開発につながる前臨床データです。そして、6点は人間の健康寿命と死亡率データから得られます。人間の健康寿命とはどういう意味ですか？それは、一つのことを標的とし、他のことに影響を与える薬です。同じことではありません。糖尿病用で、糖尿病に良いなら、それは健康寿命ではありません。糖尿病が腎臓や心臓に良いなら、それは健康寿命です。死亡率も同じです。死亡率は特定の疾患の死亡率ではありません。全体的な死亡率です。そして、あなたは驚くかもしれませんが、SGLT2阻害剤、比較的新しい薬ですが、数多くの研究、そのほとんどがニューイングランド・ジャーナル・オブ・メディスンに掲載されており、本当に驚異的でした。そして、彼らはほとんどのポイントを獲得しています。メトホルミンは11ポイントしか獲得していません。なぜなら、ITPで行われた研究が1つあり、これはNIHの取り組みで、メトホルミンは男性で著しく優れており、ラパマイシンを改善し、メトホルミンは他のどの動物よりも長生きしましたが、実際には試験自体は有意ではありませんでした。他の試験は有意でした。ですから、1ポイント失いました。実際には11.5ですが、SGTLT2は本当に興味深いです。そして、私は一つのスライドだけ示します。これはITPからのものです。ここではそれほど明確ではありませんが、寿命、健康寿命が見えます。誰もが生きており、彼らは死に始めています。そして、緑の線は、これらの動物と人間での寿命の延長です。そして、私はトアガグリゾンからの研究だけを挙げます。それは、すべての主要な転帰がはるかに良く、腎臓の転帰がはるかに良く、心血管の転帰がはるかに良く、あらゆる原因による死亡がはるかに良かったことを示しました。再び、糖尿病のために投与される一つの薬です。そして、これらの研究の多くには非糖尿病患者が含まれていました。なぜなら、心臓専門医がそれを使用し始めたからです。腎臓専門医がそれを使用し始めたからです。なぜなら、この薬ではすべての転帰がより良くなるからです。ですから、介入のためのいくつかの選択肢があります。私はTAMEについて他の点をいくつか言いたいと思います。ですから、概念実証はうまくいったと思います。FDA承認は、私たちが前進するために不可欠です。そして、FDAは「ああ、私たちはあなたが年齢を標的にしていると信じている」とは言っていません。終わったら、私たちは年齢を標的にしていると言えます。FDAは好きなことを言うことができますが、彼らは主要な加齢関連疾患のこれらの転帰が良い転帰であることに同意しています。それは大丈夫です。投資の観点から見ても、投資家は老化の兆候の概念と、TAMEが彼らに視野を与えるという概念を好みます。バイオマーカー、バイオマーカーは重要だと言いました。それは私たちのためのテンプレートです。他の薬、私が言ったような薬。もし企業が老化を標的にする方法を示したいなら、このようにします。それは今起こっている波の一部です。ローンチ自体は、パンデミックによって遅延しましたが、すべての進歩に即時の影響を与えるでしょう。テレビなどでカバーされるでしょう。そして、重要なのは、それが使用できるということです。なぜなら、非常に安価な薬に対して大きな抵抗をする医療提供者はいないからです。そして、治療の費用対効果が本当に高いことを示すことを願っています。ところで、アンドリュー・スコットは彼の論文で私たちのデータを取り、私たちの患者の半数、メトホルミンを服用している1500人の患者が健康寿命を1年増加すると仮定した場合の付加価値を示しました。それは1億5000万ドルです。そして、研究費用は5000万ドルでした。ですから、誰かが私たちにこの研究をさせる経済的な理由があるはずです。あなたが始めたように、私は開いた方法に戻ります。そして、私たちが公衆に伝える必要がある最も重要なメッセージは、健康寿命と寿命は厳密に結びついているということです。それがあなたが言ったことだと思います。そして、寿命を延ばし、拡張すると、必然的に健康寿命を改善することになります。なぜなら、人々は、私たちが人々が10年、20年、30年長く生きられるようにしようとしていると言うと、彼らはその期間病気で生きることを心配するからです。しかし、この罹患期間の短縮と健康寿命と寿命の不可分な結びつきは、ほとんどの公衆が理解していない、そして率直に言って、医療コミュニティの多くも理解していない、非常に重要なことだと思います。[音楽]