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Continuamos con la segunda parte de la clase de fisiología vascular. Ahora describiremos las funciones del endotelio; veremos brevemente qué es la disfunción endotelial y finalizaremos la clase hablando también brevemente de la capa media y la adventicia de los vasos sanguíneos.
Si nosotros pensamos justamente en nuestro endotelio desde el punto de vista de la fisiología del mantenimiento de la homeostasis, sabemos que nuestro endotelio, que existe un fino equilibrio entre lo que son factores vasoconstrictores y vasodilatadores; proliferación. Pero ¿qué es lo que pasa en los estados fisiológicos justamente para mantener esa homeostasis? Predominan los efectos vasodilatadores, la inhibición del crecimiento. Hablamos de un endotelio antitrombótico, antiinflamatorio y antioxidante. Pero frente a un aumento de estrés, de estas fuerzas de rozamiento, frente a la presencia de hipoxia, si aumenta la circulación de determinada citoquina, o sea, hay una injuria, justamente este estado, este equilibrio que mantenía esa homeostasis, se rompe y empiezan a predominar aquellos efectos que tienen que ver con la vasoconstricción, con la estimulación del crecimiento, con un estado protrombótico, proinflamatorio y prooxidante. Entonces, vamos a hablar específicamente de cuáles son todas estas funciones que tienen nuestro endotelio vascular en relación a todos estos productos que vemos que producen y de los que ya hablamos en la primera parte de la clase.
Los factores liberados por las células endoteliales ejercen acciones que participan de forma determinante en la regulación local de las funciones vasculares. Estas acciones, si las nombramos, son: en primer lugar, actuar como barrera selectiva; obviamente, como ya mencioné, el endotelio es la interfase entre los compartimientos extra e intravascular; es una barrera con permeabilidad selectiva al tamaño y a la carga eléctrica que va a regular el flujo de macromoléculas entre la sangre y ese espacio extravascular, y la permeabilidad del endotelio puede verse modificada en respuesta a diferentes estímulos que van a provocar la apertura de las uniones intercelulares y cambio en la forma de las células endoteliales.
Ahora bien, ¿cuál es otra de estas funciones tan importantes que tiene, que tienen nuestras células endoteliales y todos los productos, todos estos factores derivados del endotelio? Y en concreto, la integración de justamente esas acciones relajantes del músculo liso vascular que están mediadas por el óxido nítrico, las prostaciclinas y el factor hiperpolarizante derivado del endotelio, junto a las acciones constructoras de la endotelina 1 y el tromboxano 2, también van a participar en el mantenimiento del tono vasomotor. Los factores relajantes derivados del endotelio, y en especial el óxido nítrico, van a equilibrar las acciones constructoras de agentes que tienen acción sistémica, como por ejemplo la angiotensina 2, las catecolaminas y el sistema nervioso simpático. Entonces, en definitiva, todas estas sustancias producidas por la célula endotelial impactarán sobre el músculo liso vascular. ¿En dónde se observamos en esta imagen en el ejemplo? O sea, en aquella, en la parte que nos representa la célula muscular lisa, vamos a ver que dependiendo de si aumenta o disminuye el calcio intracelular, lo que observaremos va a ser contracción o relajación del mismo.
Si seguimos hablando de las funciones que tienen estas células endoteliales, obviamente no podemos dejar de analizar qué es lo que sucede en relación a la regulación de la hemostasia. En condiciones normales, sabemos que nuestro endotelio manifiesta una importante actividad antitrombogénica que permite justamente el mantenimiento de la fluidez sanguínea, y esta función se debe principalmente a las acciones del óxido nítrico y la prostaciclina. ¿Por qué? Porque inhiben la adhesión y la agregación plaquetaria. Entonces, el endotelio ejerce su acción anticoagulante también mediante las acciones de diversos agentes como la antitrombina 3, la trombomodulina y el tPA, que favorece la acción fibrinolítica de la plasmina. Sin embargo, el endotelio también tiene actividad procoagulante, protrombótica y profibrinolítica que va a estar mediada por el factor de von Willebrand, la fibronectina, el factor 5 y el PAI-1. En condiciones normales, entonces, van a predominar, como ya dije anteriormente, las acciones antiagregantes y anticoagulantes.
Si ahora hablamos de cómo actúa nuestro endotelio en relación a la respuesta inflamatoria, sabemos que el endotelio también va a participar en esta respuesta inflamatoria y lo va a hacer mediante su capacidad de producir no solo sustancias quimiotácticas para los leucocitos, como el factor activador de las plaquetas, la interleucina 8 o las proteínas quimiotácticas para monocitos, sino también por su capacidad de producir diversas moléculas de adhesión como la selectina, ICAM-1, VCAM-1 y la molécula de adhesión endotelial plaquetaria. Estas moléculas de adhesión son liberadas en respuesta a diversos factores de crecimiento y también a las citoquinas que libera el endotelio, como son la interleucina 1 y el factor de necrosis tumoral alfa. Estas van a mediar las interacciones de los leucocitos con la pared vascular y están relacionadas con la migración de estos al espacio extravascular, participando de forma importante en las alteraciones inflamatorias asociadas a la propia pared. Nuevamente mencionamos que el rol que juega el óxido nítrico, donde es el factor endotelial que tiene mayor capacidad de adherente para los leucocitos y los monocitos.
Las células endoteliales también controlan la capacidad de proliferación del músculo liso, los fibroblastos y de esas mismas, y esto lo hacen mediante la liberación de numerosos factores de crecimiento, actuando de manera aislada o combinada, promueven la síntesis de proteínas y el crecimiento celular interactuando con receptores específicos de la membrana citoplasmática y la activación, por último, de distintos protooncogenes. Asimismo, el endotelio es capaz de modular el fenotipo del músculo liso vascular, pudiendo modificar sus características estructurales, además de ejercer un control local de su funcionamiento. Aquí pueden observar alguno de los factores que potencian el crecimiento y otros que lo inhiben; nuevamente, el óxido nítrico es el principal agente antiproliferativo, pues inhibe no solo la proliferación de las células del músculo liso vascular, sino también la migración de las mismas. Además, el óxido nítrico también inhibe la síntesis de colágeno y de proteínas, así como de la matriz extracelular, por lo tanto va a estar desempeñando una función clave en el control del crecimiento de las células musculares. ¿Por qué? Porque contrarresta las acciones proliferativas tanto de los factores derivados del endotelio como de aquellos con acción sistémica, como por ejemplo la angiotensina 2.
Muy bien. Si nosotros quisiéramos estudiar en el laboratorio la función, o sea, si queremos, si quisiéramos analizar en el laboratorio la función endotelial, podríamos utilizar diferentes marcadores que están presentes en la circulación sanguínea, y justamente estos marcadores van a ser productos derivados de esas células endoteliales que se van a modificar justamente cuando el endotelio se activa, y lo que sí se sabe es que sus niveles van a estar elevados en sujetos que van a tener, por ejemplo, enfermedades cardiovasculares. Hablamos, por ejemplo, de los nitritos plasmáticos y de las proteínas nitrosiladas, de la dimetilarginina simétrica, de las moléculas de adhesión leucocitaria, de materiales solubles, trombomodulina, el factor de von Willebrand, y células endoteliales en circulación y células progenitoras endoteliales. Estos son algunos ejemplos de cosas que nosotros podemos evaluar en el laboratorio.
Pero bueno, muy bien. Cuando comenzamos esta clase, en el primer video, estuvimos hablando de lo que era la estructura de, de la, ¿cuál era la estructura de los vasos?, no. Y justamente hasta ahora vinimos hablando del endotelio, porque hasta ahora siempre se le dio mucha importancia a qué era lo que sucedía con el endotelio y no así qué estaba pasando con la capa media, con la adventicia. Hoy en día se sabe que la contracción de las fibras musculares lisas que se disponen circularmente justamente en la pared arteriolar van a reducir el diámetro de la luz, sí, y por lo tanto van a poder modular el flujo que pasa a través de ellas. La constricción de las arteriolas va a producir un aumento en la resistencia al flujo sanguíneo, por lo tanto, justamente lo que sería toda la parte anterior del aparato circulatorio va a desempeñar una función fundamental en la regulación de la resistencia periférica total y también de la presión arterial sistémica. Entonces, la actividad del sistema simpático vasoconstrictor, que sabemos que está regulada por el centro vasomotor, va a determinar una actividad tónica continua, o lo que se conoce como tono vasomotor, que va a ser justamente responsable de ese tono basal de reposo que tiene el músculo liso vascular, y cómo se va a encontrar, va a estar moderadamente contraído. Aunque los mecanismos nerviosos van a regular rápidamente la actividad de los vasos sanguíneos, también se adaptan pronto, y por ello se hace necesario otros mecanismos alternativos que tengan una función reguladora a largo plazo. Entonces, existe una serie de sustancias tanto circulantes que van a estar en la circulación como locales que van a tener efectos claros sobre esta actividad vascular, y estas son las catecolaminas, la angiotensina 2, la vasopresina, las bradicininas, la serotonina, la histamina, etcétera, que van a tener acciones vasoconstructoras o vasodilatadoras. Y de nuevo, si nosotros analizamos qué es lo que va a estar pasando con ellas en situaciones fisiológicas, veremos que va a existir un equilibrio, va a haber un desplazamiento de esa balanza entre efectos vasoconstrictores y vasodilatadores para mantener justamente la homeostasis vascular.
En relación a la adventicia, lo que podemos decir es que el funcionamiento normal de la adventicia va a afectar justamente la homeostasis de toda la pared vascular. La adventicia es un tejido altamente reactivo que se altera y regenera rápidamente en respuesta a diferentes estímulos, como por ejemplo el estiramiento de la pared vascular. Bajo condiciones fisiológicas, péptidos, macromoléculas o partículas provenientes de la sangre pueden alcanzar esta adventicia cruzando la pared vascular a través de mecanismos de transporte especializado, y cualquier alteración o agresión que se produzca en la luz de la arteria va a provocar una respuesta de la íntima que también tendrá repercusiones en la función de la media y de la adventicia. Es por ello que hoy en día adquiere relevancia y se la está estudiando justamente en diferentes situaciones fisiopatológicas.
Muy bien, para ir señalizando, me gustaría definir, aunque estamos en clases de fisiología, me parece interesante que ustedes conozcan a qué llamamos disfunción endotelial. ¿Y por qué, por qué me parece interesante que los conozcan? Justamente, la disfunción endotelial es una serie de alteraciones que pueden afectar algunas o varias de las funciones que va a tener nuestro endotelio, y se va a manifestar como una pérdida de la función de barrera selectiva, tendencia a la agregación plaquetaria y a la formación de trombos, una tendencia a la adhesión de leucocitos, vasoconstricción y proliferación de las células musculares lisas y fibroblastos. Y dada la importancia que tiene el óxido nítrico justamente en el estado de homeostasis vascular, se considera que la disfunción endotelial se caracteriza principalmente por una reducida disponibilidad de este factor debido a la disminución de su síntesis, liberación o difusión, o también al aumento de su degradación. El aumento del estrés oxidativo, y en particular la presencia de aniones superóxido, es una causa frecuente en la disfunción endotelial. ¿Por qué? Porque aumenta la inactivación del óxido nítrico con estos aniones. Entonces, además de la reducida, de la, de la reducida disponibilidad del óxido nítrico, el aumento de endotelina, tromboxano 2 y otros factores va también a contribuir al desarrollo de la disfunción endotelial. Y aquí también pueden observar algunas patologías que están relacionadas con la disfunción endotelial; son numerosas estas patologías y afectan realmente la salud de los individuos. Entonces, sabemos que las células endoteliales son el principal regulador de la homeostasis vascular, interactuando con las células circulantes y las células musculares lisas vasculares, y cualquier perturbación puede cambiar ese endotelio antitrombótico, antiinflamatorio y con características vasodilatadoras a uno con condiciones propensas a la coagulación e inflamación y vasoconstricción, y ya sabemos cuáles son todos los efectos deletéreos que tenemos como consecuencia de la pérdida de este equilibrio.
Aquí finalmente finalizamos la clase; les dejo la bibliografía disponible y les agradezco la atención.