Рак: Искусство Мутации

Для меня рак - это самая ехидная болезнь. Это буквально джокер из мира болезней. Он насмехается над твоим организмом, а ход его действий почти невозможно продумать.

Несмотря на то, что по понятным причинам у рака нету никаких планов и целей, а всё, что происходит - это выход из строя клеточной структуры, у людей в головах рак занимает особое место и вызывает непомерный ужас. И неспроста, ведь именно рак - это вторая по количеству жертв причина смерти у людей после сердечно-сосудистых заболеваний.

Вокруг него ходит очень много разных теорий заговора, часть из которых, возможно, так и правда, но большая часть звучит как откровенный бред. Потому сегодня я хочу окунуть моих зрителей непосредственно в процессы возникновения рака, в его быт, так сказать, и показать вам, насколько в действительности это гораздо более интересная болезнь, чем многим могло казаться до этого.

В отличие от предыдущих моих роликов, в которых я мог допустить излишние упрощения и погрешности в целях упрощения повествования, сегодня будет конкретно так душно. Никаких упрощений, абсолютно. Ведь в этой теме нужна максимальная достоверность и точность. В любом случае я постараюсь донести материал так, чтобы даже школьники смогли понять. Ну а теперь давайте же окунёмся в искусство мутации.

Очень важный дисклеймер, пожалуйста, не проматывайте. Итак, рак не живой. У него нету никаких коварных планов и мыслей. Он не планирует свои действия никак от слова вообще. В видео часто будут встречаться персонификация рака или мутаций, но убедительно прошу держать в голове, что всё, что происходит - это случайные мутации и результат взаимодействия разных случайных мутаций в таких огромных и зложных системах, как эукариотная клетка.

Продолжим. Сегодняшний выпуске я поделю на три условные части. В первый мы поговорим, в общем, о раке и его свойствах. Во второй мы обсудим типы мутаций, которые привносят наибольший вклад в рак. А третья часть плавно вытечет из второй. И в ней мы обсудим непосредственно онкогены, в большинстве своём ответственные за рак, а также гены суппрессоры опухолевого роста, то есть подавляющий рак. И начнём мы по порядку.

Для начала я предлагаю нам с вами понять, что же такой рак и какими свойствами он должен обладать, чтобы считаться таковым. Классическое определение звучит так: группа заболеваний, характеризующихся неконтролируемым ростом и распространением аномальных клеток, способных проникать в соседние ткани и образовывать метастазы в других органах. Всё бы хорошо, но в этом определении отсутствуют некоторые очень важные свойства рака, без которых рак и не рак вовсе.

Для подавляющего числа видов рака ключевыми свойствами являются все перечисленные на графике, которые вы сейчас видите на экране. Пройдём каждый по порядку и начнём мы даже с двух факторов сразу, а именно с зелёного и коричневого. Кто не знает английского, на достаточном уровне, там написано: "Поддержание пролиферативного сигналирования на зелёном и избегание супрессоров роста на коричневом.

Простым языком клеточный цикл, включая скорость деления и сам процесс деления клетки, в целом регулируется как внутри самой клетки, так и извне. В клетках есть гены, которые стимулируют клеточный цикл и рост клетки. И в норме они включаются только, если все процессы в клетке проходят штатно, и никаких нарушений, таких как, например, повреждение ДНК, не обнаружено. Когда же этот механизм ломается, что очень часто находит именно в раковых клетках, такие клетки начинают бесконтрольно проходить цикл деления раз за разом, ломая свою структуру ещё сильнее.

Для дополнительного контроля этого процесса другие определённые клетки вокруг могут подавлять процесс деления молекулами супрессорами, то есть подавителями роста. Соответственно, для рака жизненно необходимо обеспечить себе постоянный приток сигнальных молекул, стимулирующих рост и деление клеток, но при этом также обрести иммунитет к факторам подавления роста, которые другие, в первую очередь иммунные клетки, будут выделять, дабы хоть как-то держать ситуацию под контролем.

Помимо этого, таким раковым клеткам необходимо всеми способами блокировать процесс апоптоза. Если объяснять человеческим языком, то в норме, если клетка начинает выходить из-под контроля, её очень быстро устраняет иммунная система, ну или, по крайней мере, пытается устранить. Так называемые Т клетки иммунитета, обнаруживая мутанта на полпути ставшего раковым, активируют в нём процесс самоуничтожения, который так-то записан в саму ДНК, то есть это нормальная часть жизненного пути клетки в случае, если что-то идёт очень сильно не так. Ну или просто убивают такую клетку своими силами с помощью специальных отравляющих веществ. Этого раку по понятным причинам не нужно, потому очень важно для любой раковой клетки как можно скорее и любыми способами заблокировать процесс самоуничтожения, то есть апоптозы.

Таким образом, в сумме три вышеперечисленных фактора уже обеспечивают выживание и бесконтрольное размножение отдельных раковых клеток. Но для образования непосредственно большого их скопления, то есть опухолей, нужно позаботиться ещё о трёх не менее важных факторах.

Первый из них на картинке он синий означает активация репликативного бессмертия, то есть как бы отключение клеточного старения. Обычные здоровые клетки, проходя через множественные циклы деления и размножения, изнашиваются. И в первую очередь это видно на ДНК. На концах хромосом есть вот такие вот забавные шапочки. Они называются теломеры. Они защищают и стабилизируют ДНК во время репликации, то есть деления. С каждым циклом деления эти шапочки становятся всё меньше и меньше. И где-то через 40-46 циклов деления в зависимости от типа клетки исчезают полностью, что дестабилизирует ДНК и в конечном итоге ведёт к смерти клетки либо через полностью уничтоженный нерабочий генетический аппарат, либо через апоптоз.

Понятное дело, раковой клетки такая перспектива ну не очень радует, ведь такая клетка и от бабушки ушла, и от дедушки ушла, ну, то есть обезопасилась от других клеток. И теперь уже как-то даже обидно после таких-то свершений просто умереть от старости. Потому для любой раковой клетки жизненно необходимо обеспечить активацию генов, которые активны обычно в половых и стволовых клетках, а также на ранних стадиях развития эмбриона, а именно гены, активирующие и стимулирующие работу фермента тело миразы, которое и будет вот эти вот самые шапочки на ДНК достраивать.

И, наконец, последние два фактора, наиболее необходимые для образования больших опухолей. Красным отмечено создание новых кровеносных созудов. Я думаю, здесь и без долгих объяснений всё понятно. Новым клеткам нужно питание и прочие ресурсы для роста. А вот чёрный, на котором написано образование, метастаз - это уже куда интереснее. Помните, я выше упоминал, что соседние здоровые клетки могут излучать факторы подавления роста, чтобы ограничивать в росте больные клетки. Так вот, в эту игру могут играть двое. Раковые клетки тоже могут испускать эти самые факторы подавления роста, чтобы подавлять рост здоровых клеток и расчищать себе местечко для размножения, то есть для метастаз. Это делают отнютьдь не все виды рака, но некоторые так действительно умеют.

По сути, вот мы и прошли первую главу этого видео. И у любого мыслящего человека хотя бы мельком, но должна была всплыть в голове мысль: а неужели клетки внутри себя никак не могут нормально вот этому всему сладействую противодействовать? И на самом деле ещё как могут. И для этого есть целых три чекпоинта, где проверяется состояние и готовность клетки для входа в клеточный цикл. И если состояние клетки не соответствует нужному для входа в цикл, например, если геном повреждён, то клетка как бы встаёт на паузу, пока не исправит весь бардак внутри себя. Ну или в худшем случае убивает саму себя, что мы уже обсудили. Это и называется апоптоз. Но эта тема сама по себе очень объёмная, интересная. Я думаю, если будет желание и спрос, то я разберу её отдельно в следующих выпусках. Здесь же мы говорим непосредственно больше про сам рак.

Теперь, когда основные свойства раковых клеток мы разобрали, можно со смелой душой переходить к следующей части видео, где мы разберём, какие мутации привносят наибольший вклад в развитие рака. Тут будет по-настоящему душно. Эта голова требует каких-никаких базовых знаний адк. Но я попытаюсь рассказать всё максимально доходчиво и понятно. И для начала сделаем небольшой ликбес основных понятий, которые вам нужно будет держать в голове для следующей части. Кто уже знает, что такое транскрипция, трансляция, онкогены и ДНК, тот может перемотать на следующий тайм-код. Вот он на экране.

Итак, ДНК это макромолекула, обеспечивающая хранение, передачу и реализацию генетической информации и развитие живых организмов. Она состоит из двух нуклеотидных цепей, закрученных в спираль. Вся кодирующая последовательность записана всего четырьмя маленькими блоками, которые называются нуклеотидами или базами. Всего баз четыре: аденин, тимин, гуанин и цитозин. Именно в их последовательности и записана вся необходимая для жизни организма информация.

Транскрипция - это процесс синтеза молекулы РНК на базе ДНК, при котором генетическая информация переписывается с ДНК на РНК. То есть отдельный фермент ДНК полимераза считывает генетическую информацию, записывает её в виде молекулы РНК и отправляет её дальше за пределы ядра в рибосому для трансформации этой информации в белок.

Трансляция. Процесс биосинтеза белка, при котором последовательность нуклеотидов в РНК переводится в последовательность аминокислот полипептидной цепи, то есть цепи, состоящей из множества друг за другом идущих аминокислот. Всего аминокислот 20, но кодируются они 64 разными комбинациями нуклеотидов. На экране вы видите таблицу, какая последовательность нуклеотидов какую аминокислоту кодирует. И это очень важно, ведь всего одна изменённая буква в триплете может изменить, например, валин на глутаминовую кислоту, что несёт за собой огромные последствия для всего кодируемого белка.

Экспрессия гена. Это и есть процесс превращения наследственной информации ДНК в продукт синтеза, который состоит из двух выше уповёрнутых этапов: из транскрипции и трансляции.

Онкоген - это ген, продукт которого может стимулировать образование злокачественной опухоли. Мутации, вызывающие активацию онкогенов, повышают шанс того, что клетка превратится в раковую.

Протоонкоген - это обычный ген, самый обычный ген, который может стать онкогеном, если произойдёт какая-то мутация или повышение его экспрессии. Многие протоонкогены кодируют белки, которые регулируют клеточный рост и дифференцировку. Протоонкогены часто вовлечены в пути передачи сигнала и в регуляцию митоза, то есть клеточного деления, обычно через свои белковые продукты. После активации, происходящей из-за мутации самого протонкогена или других генов, протоонкоген становится онкогеном и может вызывать образование раковых опухолей.

Ну и, наконец, генные суппрессоры опухолей. Это нормальные гены, которые подавляют развитие рака, замедляя деление клеток, исправляя ошибки в ДНК или запуская апоптоз клеточную гибель при непоправимых повреждениях.

С этим разобрались, и теперь можем перейти, наконец, к самой второй части. Для начала нужно уяснить, что рак - это болезнь, которая возникает почти всегда, только вследствие мутации. Но вот источник мутации может быть абсолютно разным. Например, ультрафиолет в большей степени вызывает рак кожи, сигаретный дым - рак лёгких, а папилломавирус человека легко провоцирует рак шейки матки.

В целом есть даже список канцерогенов, где зайдя в первую группу, можно найти огромный перечень стопроцентно подтверждённых возможных причин рака, в числе которых, например, всем известный азбест, который надеял шумихи после трагичной истории жителей австралийского городка Виттеум, вокруг которого построили азбестовые шахты. Проблема азбеста в его структуре, а именно в микроскопических силикатных волокнах, которые почти не выводились из организма и разрушали клетки и их содержимое, включая ДНК. Помимо азбеста, здесь не менее известный историкам и любителям истории Первой мировой и прит. Это боевое отравляющее вещество цитотоксического действия, то есть нарушающий работу клеток, что очевидным образом может приводить к мутациям. А рядом с ипритом находится куда более печально известное химическое оружие, которое многие зрители могут знать под кодовым наименованием агент Orange. Изначально созданная в качестве гербицида именно производная от 2378 тетрахлор дебензин диоксина, слава богу, один семестр отучился на химии, могу выговорить с первого раза, будут использованы американцами в войне во Вьетнаме. Эти вещества впитывались в почву и оставались там на долгие десятилетия, что до сих пор наносит ощутимый ущерб здоровью вьетнамцев.

Я перечислил вам самые известные примеры канцерогенов. И ко всем ним я приложу в описании под роликом научные статьи. Но интересно здесь другое. Ни один из этих канцерогенов и близко так не повышает риск возникновения рака, как ошибки во время репликации ДНК. Именно ошибки копирования и воспроизведения генома клетки являются главным фактором риска возникновения всех форм рака до единой.

И тут важно понимать, ошибка ошибки рознь. Одно дело, когда мутирует какой-то нерабочий ген, который просто находится в геноме, но не выполняет никакой кодирующей или регуляторной функции. Такие гены раньше часто называли мусорное ДНК, пока не узнали, что большая часть из этой мусорной ДНК - это важные регуляторные участки, но небольшая часть действительно мусорная. И в таком случае с большой долей вероятности ничего толком не изменится. Ну вот был у вас один нерабочий ген, теперь он ещё и поломан. И вам, в принципе, до лампочки для вас ничего не поменялось, так-то он что не работал, что сейчас не работает.

Другое дело, когда мутация происходит в генепрессоре опухоли, например, П-53, о котором мы поговорим чуть позже, чья главная функция - это противодействовать возникновению рака. И вот когда этот механизм ломается, то ошибки поломки начинают появляться в таком большом количестве, что рак всех видов и мостей вам обеспечен. Для рака самое важное - это не сам факт мутации, а её характер. Ведь мутации бывают очень разными. Разберём всё по порядку.

Мутации могут возникать, в принципе, на любом уровне генома. А всего уровней три: генные мутации, хромосомные мутации и геномные мутации.

Генные мутации заключаются в изменении последовательности оснований в ДНК. Например, если одно основание, например, аденин, в результате ошибки заменится на другое основание, например, цитозин. В таком случае велик шанс того, что в последовательности аминокислот, которую кодирует этот участок ДНК, аминокислота заменится на другую, а может и вообще образуется стопкадон и процесс трансляции, то есть синтеза белка, просто остановится. Таким образом, клетка получает дефектный белок, который больше не выполняет свою функцию или выполняет её неправильно.

Чуть более продвинутой версией такой точечной мутации является инсерция или дилеция. Инсерция - это когда вместо замены одной базы на другую внутрь кодирующей последости встраивается какая-то левая часть ДНК. И, соответственно, дилеция - это обратный процесс, когда часть ДНК вырезается из последовательности и уходит в небытие. Практически всегда инсерция или дилеция приведут к инактивации гена. Он просто перестанет работать. Но вот с точечной мутацией всё намного интереснее. Онкологии известны примеры, когда замена всего одной базы в последовательности приводит к раку. И самый известный пример - это мутация в генерав. Этот ген кодирует белок Бираф, который является ферментом, участвующий в MAP ERK Pathway. Простыми словами, этот фермент - это своего рода приключатель вклвыкл для клеточного деления. Он активируется определённым белком раз и в активном состоянии запускает, а также регулирует цикл деления клетки. Обычно этот процесс налажен и очень строго регулируется, но есть ли в гене Брав, который кодирует одноимённый белок на месте шестисотый по порядку в последовательности аминокислоте заменить аминокислоту валин на аминокислоту глутамат, а это делается заменой всего одной базы тимин на базу аденин, то этот белок ломается. Но так, что из включено-выключено, остаётся только включено. По сути, после единоразовой активации этот белок остаётся активным навсегда и побуждает клетку к очень быстрому и непрерывному делению. В условиях такой спешки клетка просто не способна сделать какой-либо питстоп и исправить накопленные мутации и неполадки и сразу переходит к следующему циклу размножения. Таким образом, клетка будет накапливать мутации до тех пор, пока либо не умрёт, либо не станет раковой.

График, который вы сейчас видите, я взял из The Cancer Genome Atlas. Это огромная база данных, в которой собраны раковые геномы 11.000 тысяч разных пациентов с разными видами рака. Он очень удобен. Здесь написана вся информация про ген, какие мутации, в каких местах кодирующего белка были обнаружены и в каком количестве. И один из графиков очень наглядно подтверждает всё вышесказанное мной. Как вы видите, почти всегда раковым или онкогеном Брав становится вследствии одной точечной мутации в одном конкретном месте.

Теперь переходим на второй уровень мутации, на хромосомный. По сути, мутации на этом уровне меняют структуру хромосом. И сделать это можно сразу многими способами. Можно удалить какую-то часть хромосомы. Это делеция. Можно взять участок хромосомы и удвоить его, создав вторую его копию. Это дупликация. Можно взять и перевернуть какой-то участок хромосомы вверх ногами. То есть так, что гены сами по себе затронуты не будут, но вот структурный порядок, в которому они шли, поменяется, и последний в участке ген станет первым. А первый последним - это инверсия. Ну и есть последний способ - это так называемая транслокация. Это своего рода обмен участками между разными хромосомами. Транслокация бывает двух видов. Реципрокная - это когда две хромосомы просто обмениваются своими так называемыми руками, а есть раясоновская. Это такая две хромосомы сливаются воедино. Кстати, забавно, что это то, что своего рода сделало из обезьяны человека. Я, конечно, очень сильно утрирую, но вы никогда не задумывались, почему у наших ближайших родственников, то есть у шимпанзе, 48 хромосом, а у нас 46. Да-да, это именно потому, что две хромосомы у нас слились воедино, а у шимпанзе нет. Детально расскажу об этом в будущем. Сейчас возвращаюсь обратно к раку.

Из всех пяти перечисленных мной способов сломать хромосому для рака релевантны непосредственно только три. Это дупликация, транслокация и дилеция. С дилецией не то чтобы сильно интересно, зачастую именно к раку приводит делеция участка хромосомы, на которой лежали гены, борящиеся с раком. Хотя это, в свою очередь, может привести к тому, что рано или поздно будет потеряна и вторая копия этого гена, что называется потеря гидрозиготности.

Как по мне, с дупликации и транслокации всё гораздо интереснее. Начнём с дупликации, а в нашем конкретном случае, вернее даже сказать, с амплификации. Если дупликация - это всего лишь удвоение участка хромосомы, то вот амплификация - это кратное умножение хоть до посинения, до любого множителя. Например, у нас есть ген Cмак, принимающий непосредственное участие в регуляции цикла клетки, а самое главное, что напрямую стимулирующего транскрипцию, то есть считывание ДНК. Если вследствие мутации произойдёт амплификация гена Симайк, то это усилит его функцию во столько раз, сколько новых копий появится, вследствие чего этот ген будет заставлять клетку постоянно считывать свою ДНК и производить белки, которые это ДНК кодирует. Простым языком, допустим, клетке нужна всего одна копия какого-то белка. Но вследствие вот этой вот гиперактивности копии этого гена Симайк клетка получает 100 копий нужного белка вместо одной. Понятное дело, что к добру это не приведёт, особенно если теперь в многократном количестве производится белок, стимулирующий бесконтрольное деление клеток и избегания поптоза. Да, чаще всего такого рода мутации находят в лимфомах и лейкемиях, но в общем и целом можно найти в любом виде рака. Это такой универсальный способ получить неприятности любого рода.

Санслокацией всё немного сложнее. Чтобы было понятнее, рассмотрим самый известный в онкологии подобный пример, а именно хронический миелолийкоз вследствие образования так называемой филадельфийской хромосомы. Я думаю, вы к этому моменту уже не пугаетесь страшных медицинских терминов, но для справки объясню, что это за болезнь такая. Хронический миелолийкоз - это вид рака крови, при котором происходит неконтролируемое размножение клеток костного мозга, главным образом гранулоцитов. Проще говоря, образуется слишком много лейкоцитов, и они забивают с собой все сосуды. Причина тут всего одна. Транслокация между девятой и двадцать второй хромосомой с образованием короткой, так называемой филадельфийской хромосомы. Как и почти всегда, во время транслокации участков хромосом гены в середине обмененных участков практически не затрагиваются. Но вот куда сильнее страдают гены на краях этих участков, ведь их может вырывать с прошлых мест произвольным образом. В данном случае с девятой хросомы вырывается кусок генома с геном ABL1 на конце и припаивается прямо к гену BCR на двадцать второй хромосоме. Вот эта странная химера удивительным образом образует странную синергию и продуцирует бракованный белок тирозинкиназу, который, что, думаю, многие уже догадались правильно, опять заставляет клетку в спешке бесконтрольно делиться. Никогда не было его-то опять.

Вот так мы с вами и прошли два из трёх уровней мутации. И остаётся последний уровень геномный. Тут всё куда проще, чем на предыдущих двух. Всё, что меняется - это количество хромосом или пархромосом. Тут тоже без сложных терминов не обойдёмся, но их всего два. Ануиплейдия - это изменение количества какой-то одной хромосомы. И полиплейдия - это увеличение числа всех хромосом, то есть умножение всего генома на два, три или сколько угодно раз.

С ану плейдее вы все прекрасно знакомы. Синдром Дауна - это как раз три сами двадцать первый хромосомы. То есть у людей с синдромом Дауна эта хромосома представлена не в двойном экземпляре, а в тройном. У них её три штуки. Что примечательно, Ануплейдия обнаруживается примерно в 90% солидных, то есть твёрдых опухолей. Теоретически дополнительные копии хромосом приводят к активации онкогенов. Напоминаю, это генные функции, которые способствуют раку. А уменьшение числа копий хромосом снижает активность геносупрессоров опухолей, расположенных на этих хромосомах. Это всё в теории. В каждом отдельном случае всё по-разному.

А вот с полиплоидией всё очень запутано и непонятно. Полное удвоение генома встречается примерно в трети солидных опухолей. И поскольку число копий всех генов увеличится одинаково, экспрессия гена в целом не должна существенно измениться. Потому роль этого процесса в прогрессии рака в настоящее время остаётся не совсем ясной. Но факт есть факт. Причём после полного удвоения у раковых клеток с геномом происходит такой бардак, что по пути какие-то хромосомы могут опять исчезнуть. У кого-то одна, у кого-то две, а у кого-то так и остаётся вот по четыре копии. Короче, понять, что там в этой адские тусовке происходит, пока очень трудно, но мы попыток не бросаем.

Всё, дамы и господа, поздравляю вас. вы смогли пережить самую тяжёлую и душную часть этого выпуска. Те 2 с2 человека, что досмотрели до этого момента, могут с облегчением выдохнуть. Сейчас будет полегче. Мы переходим к третьей заключительной части.

Итак, в этой части, как и обещал, обсудим непосредственно онкогены и им противостоящие гены суппрессоры опухолей. А на десерт посмотрим, почему же так трудно лечить рак классическими методами и как современная медицина решает эту проблему.

Самые популярные онкогены типа Брав и Симайк мы уже обсудили. И, в принципе, я думаю, вы уже смогли проследить взаимосвязь между ними. По сути, онкогенами становятся те гены, которые в норме регулируют клеточный цикл и апоптоз. И неудачная мутация на любом из уровней регуляции цикла может стать фатальной. Например, помните про факторы роста? Так вот, их можно сломать таким образом, чтобы они были активны всегда. Но, как вы видите на графике, это событие достаточно редкое. И не потому, что именно факторы роста не мутируют, они ещё как мутируют, но это те вещества, которые находятся вне клеток. Такие мутации быстро пресекаются, а если и не пресекаются, то могут вызвать крайне сильный иммунный ответ. Для рака это, наоборот, вредно. Лишняя шумиха ему ни к чему. Это как идти на тихое ночное ограбление со светомузыкой. Гораздо легче сломать что-то, что находится внутри клетки. По-тихому, так сказать.

Причём, несмотря на то, что мутации могут быть самыми разными, зачастую для образования именно рака нужно всего несколько удачных мутаций, так называемые driver mutations. Легче всего, например, сломать рецептор факторов роста. Как вы видите из графика, в подавляющем числе случаев к раку приводит всего три мутации в огромном белке. Буквально замена пары нуклеотидов достаточно, чтобы изменить структуру рецептора таким образом, чтобы он оставался активным всегда, даже без самих факторов роста.

Ещё можно ломать внутриклеточные сигнальные билки типа выше упомянутых Bрав, Kras, Nраз, факторы транскрипции, как Симайк, регуляторы клеточного цикла, такие как циклины, кох в клетке очень много, и все они выполняют свою функцию, но для рака наиболее релевантны именно циклины DE, так как они нужны для входа в клеточный цикл деления. И даже антиапоптические белки типа BCL2, которые просто отключают птоз как опцию. Все вышеперечисленные мутации - это такой солидный, гарантированный путь, как заполучить себе любой из видов рака. Но все они требуют достаточно специфических мутаций в строго определённом месте. Зачем так париться? Можно же просто сломать гены, которые противодействуют раку. Такие гены как раз и называются генными супрессорами опухолей.

Для начала предлагаю нам рассмотреть, как они работают, а в конце посмотрим, как же их лучше сломать и к чему это приведёт. У человека главным образом известно два вот таких вот героических генозащитника генома и P53. Исторически первым был обнаружен B1, поэтому его сначала и рассмотрим.

В идеале у него очень простая функция. Вот смотрите, здесь у нас участок генома. Чтобы этот участок правильно работал, с ним связан протеиновый комплекс Е2F. А на этом комплексе сидит другой белок под названием RB1. Этот B1 выступает в роли замка блокиратора. То есть пока этот замок прикреплён к какому-то участку генома, все гены на этом участке будут неактивны. Ключом от этого замка служат факторы роста клеток, о которых мы уже говорили. Если без химических подробностей, то эти факторы роста с помощью особых молекул циклинов открепляют замок от участка генома, на котором он сидел, и теперь гены снова активны.

Почему этот белок B1 так важен? Да, потому что он в первую очередь нужен для того, чтобы регулированно включать гены, отвечающие за процесс деления клетки. Если вот, например, прошёл чекпоинт, на чекпоинте оказалось, что всё хорошо, клетка цела, то факторы роста как бы разблокируют определённый участок генома, запускающий цикл деления. И цикл деления начинается. Если этот белок сломать, то гены, толкающие клетку делиться, будут активны постоянно. Как вы уже поняли за время этого долгого и душного ролика, излишнее быстрое деление клеток - это гарантированный способ получить себе в подарок опухоль.

Пару минут ранее я сказал, что раку легче и выгоднее сломать именно этот и родственный ему ген P53. И чтобы подкрепить свои слова, вот вам график обнаруженных мутаций в гене. Как видите, куда не тыкни, сломать кодируемый этим геном белок достаточно просто. Но на самом деле ген RB1 мутирует реже, чем его не менее важный союзник P53, с которым он работает в паре.

Думаю, многие слышали об этом гения, особенно в контексте слонов и китов. Мол, с их-то размерами и количеством клеток они должны были бы получать рак в 100% случаев ещё в детском возрасте. Потому им эволюционно пришлось запилить себе 20 копий ТП-53 подобных генов, чтобы наверняка избежать рака. И вот как раз концепция увеличивать количество копий этого гена местами даже больше, чем нужно было бы для нормального функционирования. Исходит из того, что именно ген P53 во всех его вариациях - это самый часто мутируемый противораковый ген у всех живых организмов. На схеме прекрасно видно, тут куда не ткни, везде сломается. А функция у него очень проста. Это своего рода внутриклеточный полицейский. Если в клетке что-то идёт не так, например, если обнаруживается повреждённое ДНК, происходит активация гена P-53 и кодируемые им белки ставят всю клетку на паузу до устранения проблемы. Если же урон слишком велик, у клетки не остаётся выбора, кроме как обезреть себя. То есть либо самоубийться, либо дезактивировать функцию деления. Это называется синесценция. Клетка как бы остаётся жива, но уже не способна размножаться. Если же ген P53 мутирует, то клеточная полиция исчезает. Теперь вообще без разницы, есть там повреждения, нету повреждений. Клетка будет продолжать делиться до тех пор, пока либо не умрёт от накопившихся повреждений, либо не станет раковой.

Так, ну а теперь на десерт, как и обещал, даю ответ на вопрос, который мучает многих, а именно, почему же рак так трудно лечить? Ну вот смотрите, допустим, причиной рака стал мутированный белок. Чтобы вылечить рак, нужно прицельно уничтожать только этот конкретный белок. То есть вам нужно создать такое лекарство, которое будет связываться только с конкретным белком, чтобы насколько возможно минимизировать ущерб здоровым клеткам. Но ведь рак - это сумма разных мутаций. Зачастую мутаций может быть по 200-300, сколько угодно. То есть вместо нормального белка, который нужно ликвидировать, мы получаем 300 раз поломанную во всех возможных местах крокозябру, в которой с огромной вероятностью наше лекарство просто не может связаться. И даже если свяжется, то сработает такое лекарство только на ранних стадиях рака. когда раковых клеток не так много. Потому что когда раковых клеток уже много, то в каждой отдельной клетке могут быть свои уникальные мутации. Это значит, что если наше лекарство убьёт большую часть клеток с какой-то общей мутацией, то вот оставшиеся раковые клетки всё равно переживут эту волну. У них-то мутаций больше, они к этому лекарству имеют иммунитет. И вот с ними-то лекарство не может связаться из-за другого состава мутаций. Потому они размножатся и займут место прежде убитых клеток. Таким образом, наше лекарство вычистит всех слабых раковых клеток, но даст волю разгуляться всем резистентным. И именно таким образом опухоль получит резистентность к конкретному лекарственному препарату, и лечение пойдёт коту под хвост.

Несмотря на это, современная медицина делает большие прорывы в данной области не по годам, а по месяцам. Самым передовым методом и по совместительству одним из самых эффективных нынче является метод индивидуальной вакцины. То есть, грубо говоря, у пациента берут образец опухоли и определяют, какие именно мутации в ней присутствуют. На основе этого создаётся вакцина, направленная против так называемых неоантигенов, изменённых белков, характерных именно для этих раковых клеток. После введения такой вакцины иммунная система начинает куда лучше распознавать дефектные клетки и устраивает тотальную резню. Обычно этот метод стоит больших денег, но время идёт, технологии развиваются, и я даже слышал новость, что вроде бы в относительно недалёком будущем такие вакцины хотят выдавать раковым больным в России по страховке. Ну что же, надеемся на лучшее.

И на этой светлой ноте ролик подходит к концу. Спасибо всем, кто досмотрел до этого момента. Я надеюсь, что я смог хоть сколько-то понятно донести основные особенности и проблематику такого древнюго, как сам мир заболевания, как рак. И после просмотра этого видео вынестите для себя что-то новое. Ну а я постараюсь надолго не прощаться, ведь на очереди у нас большое видео про полную эволюцию африканских приматов. До скорой встречи в следующем выпуске.