NEOPLASIAS MIELOPROLIFERATIVAS CRÓNICAS

Hola, bienvenidos a todos. En esta clase vamos a hablar sobre las neoplasias mieloproliferativas crónicas.

Las neoplasias mieloproliferativas crónicas son un grupo heterogéneo de enfermedades clonales de la línea mieloide, cuya anomalía se presenta a nivel de la célula madre hematopoyética en la médula ósea, que lleva a una proliferación excesiva, expansión y acúmulo de células mieloides sin bloqueo de la maduración o la función, y se denominan de acuerdo a la línea predominante en la proliferación neoplásica, ya sea eritroide, granulocítica o plaquetaria.

Este grado de expansión va a ser variable, tanto a nivel de médula, sangre periférica y tejidos. Como su nombre lo dice, tienen una evolución crónica que habitualmente cursa con esplenomegalia, hiperplasia medular trilineal, recuentos hemáticos aumentados y es muy frecuente la ocinofilia y la vasofilia.

Existe un grado de hematopoyesis extramedular con tendencia a desarrollar fibrosis y complicaciones hemorrágicas o trombóticas y, a su vez, presentan alteraciones moleculares que son responsables del fenotipo mieloproliferativo. Varias de estas características no son específicas de este tipo de neoplasias.

En su evolución, tienen el potencial de sufrir progresión de la enfermedad y fallo medular debido a mielofibrosis, hematopoyesis inefectiva o transformación a una fase blástica aguda. Se presenta generalmente en personas entre los 50 y 70 años, aunque actualmente hay casos que se repiten al correr en el correr de los años de leucemia mieloide crónica y trombocitemia esencial en niños y adultos jóvenes, aproximadamente alrededor de los 35 años.

La clasificación actual más aceptada es la de la Organización Mundial de la Salud, con su revisión en el 2022, que está basada en criterios clínicos, histológicos y moleculares. Las más relevantes en la práctica clínica por su prevalencia son la leucemia mieloide crónica y las neoplasias mieloperiferativas crónicas cromosoma Philadelphia negativas clásicas.

Por lo tanto, tenemos, por un lado, a la leucemia mieloide crónica, que es cromosoma Philadelphia positivo. Y tenemos a la policitemia vera, la trombocitemia esencial, la mifibrosis primaria, la leucemia crónica neutrofílica, la leucemia crónica eocinofílica, la leucemia mielomoncítica juvenil y los neoplas las neoplasias mieloperoliferativas no especificadas de otra manera, y estas están incluidas dentro de las neoplasias Philadelphia negativas.

Simplemente para tener un un contexto histórico de cómo han evolucionado eh estas neoplasias en lo que respecta a su diagnóstico y eh diagnóstico y tratamiento.

Históricamente, la leucemia mieloide crónica fue descrita entre 1939 y 1945 por un grupo de investigadores. A su vez, también la mielofibrosis primaria en 1879, que en ese momento se llamaba mielofibrosis primitiva. En 1892 se describió por primera vez un caso de polisemia vera y en 1934, la trombositemia esencial.

Y luego, en 1951, el hematólogo americano William Damesek acuñó el término "síndrome mieloproliferativo". Esta fue la primera vez que apareció este término que englobaba a estas patologías y, a su vez, fue quien describió las semejant las semejanzas de estas entidades en su evolución clínica.

Una vez conocido el cromosoma Philadelphia en 1960, denominado así por los científicos Peter Nowell y David Herford por la localización geográfica de sus institutos de trabajo en Philadelphia, se consideró aparte la leucemia mieloide crónica.

La caracterización de la anomalía molecular del cromosoma Philadelphia en la leucemoide crónica, que es la traslocación que se denomina BCRAB, fue hecha por Jeanet Rowy en 1973. Y progresivamente se logró establecer que la fusión de ABL, cuya actividad en estado natural implica regulación de la proliferación, adherencia y apoptosis, se descontrola al fusionarse con el VCR.

Se confirmó así la separación de la leusemia mieloide crónica de las neoplasias BCR ABL negativas clásicas. Este cromosoma Philadelphia, que fue descrito por primera vez, resultaba de la traslocación recíproca que implica también al cromosoma 9 y la normalidad fue designada la traslocación entre el 9 y el 22. El brazo largo 34 del cromosoma 9 y el brazo largo 11 del cromosoma 22, conocido clásicamente como BCR.

El cromosoma Philadelphia está presente casi en el 95% de los pacientes con leucemia mieloide crónica y las neoplas, como dijimos, BCR, ABL negativas, van a ser la policitemia vera, la trombocitemia esencial y la mielofibrosis primaria.

Con la identificación de la mutación de la quinasa Shanus 2 o Shak 2 en el 2005, se confirmó su carácter clonal, siendo incluidas en la clasificación de las hemopatías malignas de la Organización Mundial de la Salud en el 2008 como neoplasias mieloploliferativas, integrando así los criterios morfológicos, que son el grado de celularidad y fibrosis en la médula ósea, con criterios hematológicos, moleculares y clínicos para su diagnóstico.

El descubrimiento de esta mutación marcó un hito en en el esclarecimiento de los mecanismos moleculares subyacentes de estas patologías. Esta mutación Shack 2 está localizada en el Exon 14 del Gen Shack 2, que induce la activación constitutiva del Shack 2 y de las vías de señalización intracelular que se encuentran mucho más arribas en mucho más arriba en este mecanismo.

Esta alteración constituye la alteración molecular más frecuente en las neoplasias mieloperferativas, que se detecta en más del 95% de los pacientes con policitemia vera, alrededor del 50-60% de aquellos que cursan con trombosistemia esencial y mifibrosis primaria. Este marcador se incluye actualmente entre los criterios diagnósticos de policitemia vera, trombocitemia esencial y mielofibrosis primaria.

Aparte de su importancia que tiene a nivel diagnóstico, también esta mutación tiene implicancias clínicas. En dentro de lo que son las e neoplasias mieloproliferativas, actualmente se han encontrado un espectro bastante amplio de mutaciones que en el correr de los años han han sido descubiertas y que partió desde el descubrimiento de la mutación Shack 2.

Este es un panorama bastante complejo de lo que se pensaba, sobre todo en la mielofibrosis primaria, eh siendo una un espectro de mutaciones bastante heterogéneo entre los distintos pacientes. Actualmente, mediante técnicas de nuevas generaciones, es posible detectar alteraciones moleculares en el 90% de los pacientes con neoplaseas mialoperiferativos, incluyendo algunos genes que son poco conocidos.

Esto simplemente muestra un artículo que fue el que se publicó en el momento en el que se hizo el descubrimiento de esta traslocación recíproca entre los cromosomas 9 y 22.

Entonces, vamos a comenzar por la leucemia mieloide crónica o LMC. Esta resulta de la mutación somática en una célula hematoyética multipotente con proliferación clonal y generación de células mieloides granulocíticas, de las cuales estas van a mantener su capacidad de diferenciación.

Tiene, eh, como dice su nombre, una evolución crónica que, al paso de los años y sin tratamiento adecuado, evoluciona a una fase aguda o terminal semejante a una leucemia aguda. Se caracteriza por la aparición de células normales y diferenciadas en médula ósea y sangre periférica, contrastando con las leucemias agudas en las que ocurre una parada en la maduración con infiltración lenta y progresiva de la médula ósea.

En el caso de la leucemia mieloide crónica, lo que yo voy a observar es una proliferación de aquellas células que yo generalmente observo como normales, como son los neutrófilos, como son todos los inmaduros de la serie neutrófila, eh, callados, metamiocitos, mielocitos, promielocitos, de la línea del neutrófilo, de leocinófilo en menor grado y del basófilo. También podemos encontrar, pero lo que observo son estos.

Yo los puedo, por eso se dice que son diferenciadas, porque yo puedo identificar específicamente qué célula estoy observando, a diferencia de la leucemia aguda, que yo lo que observo son lo que denominamos blastos. El blasto puedo decir que es miide o linfoide, pero es un tipo solo y ese es el que está presente. Y a veces también cuesta identificar a nivel de lo que es el microscopio óptico si se trata de un mieloide o se trata de un linfoide.

La eh la citometría de flujo es la que me a mí me va a ayudar actualmente y es la que ayuda actualmente en la identificación de los distintos tipos de leucemias.

¿Qué va a existir también en la leucemia mieloide crónica? Una marcada hiperplasia mieloide. Quiere decir que las células a nivel de la médula van a aumentar de tamaño y van a aparecer muchísima cantidad que se revela a nivel de sangre periférica como leucocitosis, predominantemente a expensas de neutrofilia, pero también puede haber vasofilia y eoscinofilia, además de una gran esplenomegalia.

La etiología se desconoce, pero hay un aumento de la incidencia tras la exposición a radiaciones ionizantes o agentes químicos como es el benceno y no se ha demostrado en este caso la implicancia de virus.

Esta es la neoplasia mieloperiferativa crónica de mayor importancia clínica por superfrecuencia y pronóstico. Tiene una incidencia de 1,6 casos cada 100,000 habitantes por año y una media de diagnóstico entre los 55 y 65 años, aunque existen muchísimos casos en el mundo de pacientes entre 25 y 35 años con un discreto predominio en hombres.

La presencia de una anomalía cromosómica específica, que es lo que mencionamos hasta ahora como el cromosoma Philadelphia, confirma que la LMC es una enfermedad clonal que resulta de la transformación maligna de una célula progenitora pluripotencial hematopoyética, puesto que dicha anomalía está presente en los granulocitos, los monocitos, la serie roja, los megaquerocitos y los linfocitos. La LMC es considerada un trastorno de la célula pluripotencial más inmadura.

El cromosoma Philadelphia es un cromosoma 22 disminuido de tamaño a consecuencia de un intercambio de material genético o traslocación recíproca con el cromosoma 9, designándose en términos citogenéticos como la traslocación 9;22 (brazo largo 34, brazo largo 11).

Gracias a las técnicas de biología molecular, hoy conocemos que el punto de rotura del cromosoma E2 es altamente específico y está restringido a una pequeña región de 5,8 kbases dentro del gen BCR denominada MBCR, que es major breakpond cluster ration, que el punto de rotura en el cromosoma 9 es variable.

El material genético intercambiado incluye el protooncóen ABL, situado inicialmente en el cromosoma 9, que se desplaza al cromosoma 22. Y el resultado de la fusión del gen ABL con las con las secuencias de ADN residuales del gen BCR, situado en el brazo largo del cromó 22, es la creación de un nuevo gen que, en este caso, va a ser quimérico, que es el gen BCR AB.

Que se transcribe en ácido ribonucleico mensajero anormal y, este a su vez, codifica la síntesis de una proteína de fusión de 210 kbases, la proteína BCR P210, con actividad tirosinquinasa que no responde a la regulación normal y está permanentemente activada.

Esta actividad tirosinquinasa constitutiva es responsable a su vez de la activación de otras vías de transducción de señales al núcleo celular que son determinantes en la adquisición del fenotipo leucémico en la LMC, caracterizada por el aumento de la proliferación celular, la reducción de la adhesión celular al estroma y disminución de la apoptosis.

La actividad constitutiva de BCR no es solo fundamental en la patogénesis de la eh LMC, sino que también contribuye decisivamente a la progresión de la enfermedad. Así, BCRABL estimula la producción de rincades libres de oxígeno a la vez que interfiere en los mecanismos de reparación del ADN, lo que promueve la adquisición de nuevas alteraciones moleculares en las células proliferantes.

El conocimiento de este mecanismo patogénico ha tenido una enorme trascendencia para el desarrollo de fármacos dirigidos contra la diana molecular de la enfermedad, como una droga que se llama immatiniv, que bloquea la actividad tirosinquinasa de la BCR ABL y es considerado uno de los mayores adelantos terapéuticos de la medicina moderna.

Este diagrama muestra eh la traslocación que se forma en el cromosoma Philadelphia y, a su vez, observamos a la derecha un cariotipo en el que se observa y está marcado con una flecha la misma traslocación BCR ABL.

Los genes ABL1 y BCR residen en los brazos largos de los cromosomas 9 y 22, respectivamente. Como hemos mencionado, el gen de fusión BCRABL se forma con la traslocación del gen ABL del cromosoma 9 al brazo largo del cromosoma 22, creando un cromosoma 22 modificado, que, como dijimos, se le ha llamado cromosoma Philadelphia.

El gen de ABL1 se expresa en todas las células del cuerpo y produce una enzima de 145 kalton con actividad de tirosin quinasa. ¿Qué quiere decir? Que cataliza reacciones de fosforilación, regula diversas funciones celulares, particularmente el ciclo celular.

El gen BCR se expresa en todas las células y produce una proteína de 160 kilalton con actividad de serina, treonina, esquinaa, la cual activa diversas proteínas importantes en la proliferación celular. Por eso es que esta eh fusión y esta alteración cromosómica a nivel de eh estos dos cromosomas provocan esta proliferación excesiva de células que se observan los pacientes con LNC.

Esta translocación se encuentra también en un 20% de los casos de leucemia linfoblástica aguda del adulto y algunos casos de leucemia linfoblástica infantil y leucemia aguda no linfoblástica.

La traslocación T9;22 existe como única normalidad cromosómica a través de la fase crónica de la enfermedad y se mantiene también durante las fases avanzadas, pero entre el 50 y 80% de los pacientes adquieren anormalidades cromosómicas adicionales con el avance de la enfermedad, como son la trisomía del 8 en un 35% de los casos, copias adicionales del cromosoma Philadelphia también en un 30% y el ISocromosoma A 17Q con pérdida o alteración del antígeno P53 y la trisomía 19 en 15% de los casos.

¿Cuál es el el cuadro clínico que presentan estos pacientes?

Bueno, entre un 20 y un 40% de los pacientes son asintomáticos al momento del diagnóstico y la alteración se descubre por la detección de una leucocitosis en una analítica de rutina. Los signos y síntomas de la enfermedad son de aparición paulatina, que son resultados de la anemia y la es plenomegalia característica de este tipo de pacientes.

Un 60% de los pacientes van a sufrir una hepato esplenomegal y van a tener dolor o plenitud en el cuadrante superior izquierdo abdominal con un claro signo de saciedad temprana. Pueden tener dolor o sensibilidad external, dolor óseo que se debe a una expansión de la médula ósea por esta proliferación excesiva.

Sufren también de artritis gotosa porque es por el aumento de la producción de ácido úrico, que es resultado de la degradación celular. Van a tener hiperviscosidad sanguínea y tendencia a la trombosis por la leucocitosis severa y trombocitopenia. Y estos signos y estas alteraciones pueden provocar cefaleas, confusión, visión borrosa, priapismo.

Las tenenia, pérdida de peso, sudoración nocturna y disnea de esfuerzo también son comunes, son los conocidos síntomas B y también pueden presentar un malestar general con fatiga que se debe al cuadro de anemia. Pueden presentar petequias, equimosis y sangrados por la disfunción plaquetaria, porque no nos olvidemos que esto es una proliferación maligna, una proliferación de células que en sangre periférica y médula no van a actuar como ellas generalmente actúan.

¿Qué vamos a encontrar en el laboratorio de estos pacientes?

Bueno, generalmente se caracterizan por una leucocitosis intensa que va desde 50,000 células hasta 700 u 800,000 800,000 células 800,000 leucocitos por milímetro cúbico con desviación a la izquierda. Están presentes todos los elementos madurativos de de la granulopoyesis, que es lo que denamos esto, desviación a la izquierda.

Presencia de elementos inmaduros de la serie mieloide. La presencia y conteo de blastos me va a definir la fase porque en una fase crónica no los voy a encontrar, pero en una fase más eh avanzada o e aguda si los voy a encontrar.

Cuando tenemos leucocitos mayores a 100,000, estos pacientes pueden sufrir el fenómeno de leucostasis, que es la acumulación de estas células a nivel sanguíneo. Pueden tener eh hemoglobina normal o la anemia, en la mayoría de los casos, es leve.

En el frotis que voy a observar pueden haber eritroblastos y fragmentos o núcleos de megacarocitos, vasofilia y eosinofilia y, obviamente, la neutrofilia característica de estos pacientes.

Su evolución, la LMC, va a mostrar un curso evolutivo de dos etapas: una fase crónica y una crisis blástica o fase aguda. La mayoría de los pacientes se diagnostican en fase crónica, por ello, es de suma importancia conocer los cambios morfológicos en sangre periférica que esta enfermedad produce.

Entonces, en esta fase crónica, los pacientes van a tener una clínica oligosomática con quejas inespecíficas que suelen ser un hallazgue incidental, como dijimos en exámenes de rutina.

Y en sangre periférica voy a observar la leucocitosis, generalmente superior a 25,000 células o muy altos, mayores a 300,000 u 800,000, como dijimos, con granulocitos en todas sus etapas de maduración, pudiendo encontrar blastos, lo que se denomina el desvío a la izquierda escalonado con maduración conservada.

Un hallazgo clásico en la LMC es el llamado iato leucémico. Cuando hay cuando hay más mielocitos que metamelocitos, van a ver células mucho más inmaduras que aquellas que son más maduras. Eso queremos decir.

La vasofilia yfilia pueden encontrarse casi en un 90% de los casos y puede incluso haber monocitosis. La anemia, como dijimos, va a ser discreta o moderada, bastante leve, normocítica, normocrómica, con un variado grado de anisocitosis, pero sin reticulocitosis.

Las plaquetas pueden ser normales o estar aumentadas con alteraciones morfológicas o de la funcionalidad que se asocian con mayor tendencia a sangrados y, algunas veces, núcleos o restos nucleares de megacarocito circulando.

Y la médula va a ser hipercelular con disminución de tejido adiposo, hiperplasia de la serie granulocítica con aumento de la relación mieloide. Escasos blástodos, generalmente menor al 2% con predominio de mielocitos y metamiocitos. Los promielocitos generalmente en un porcentaje menor a 10% de la celularidad total y diferentes grados de fibrosis medular.

Ya cuando pasamos a una crisis blástica o fase aguda, esta fase se caracteriza por la presencia de más del 20% de blastos en sangre periférica o médula ósea, lo que va a definir como lo que lo va a definir como fase aguda o por infiltración extramedular de blastos. Los mieloblastos o linfoblastos pierden su capacidad de diferenciación.

Esta fase es agresiva y aún más resistente a la terapia convencional con un cuadro clínico de leucemia aguda, lo que resulta en una supervivencia bastante corta. En un 70% de los casos, los blastos son de naturaleza mieloide y en un 20% son linfoblastos. En raras ocasiones pueden estar formadas por células indiferenciadas o bimfenotípicas que expresan características tanto mieloides como linfoides en el inmuno fenotipado.

En estos pacientes van a tener anemia y trombocitopenia, persistencia eh de aumento de basófilos durante el tratamiento, ¿no? Una vez que se diagnosticó el paciente y está en esta fase eh aguda, este aumento de basófilos puede ser de de mal pronóstico.

Hay infiltración blástica de ganglios, sistema nervoso central, periósteopiel y pleura en un casi un 10% de los pacientes en la fase blástica que puede manifestarse en sitios incluso extramedulares como masa en anglos linfáticos, tejidos blandos y sistema nervioso central, son los llamados cloromas.

Los síntomas constitucionales empeoran considerablemente con fiebre, subación nocturna, anorexia, pérdida de pés y doloroso y había un aumento de la esplenomegalia. Sin tratamiento, estos pacientes tienen una una sobrevida, una supervivencia de aproximadamente de 3 a 6 meses.

Entonces, acá podemos observar una lámina periférica de un paciente con leucemia mieloide crónica en la que podemos observar las células inmaduras, ¿no? Tenemos los neutrófilos que se observan bien, los e callados o bandas, mielocitos.

Ah, promieloitos, eocinófilos, banda eocosinófilo y, como podemos observar, hay un montón de células eh inmaduras, ¿no? Mielocitos, metamielocitos, pero ya lo que es la fase blástica, puedo ver estas células que son células grandes con citoplasma basófilo, con un núcleo bastante grande y la presencia de nucleolo, en muchas de ellas que lo caracterizan como blastos.

Ah, y vemos que eh si yo los miro puedo puedo llegar a decir, "Es mieloblasto o linfoblasto." En realidad, eh, así a simple vista, muchas veces no podemos diferenciar unos de otros si hay presentes unos más de unos, más mieloides o más linfoides, porque muchas veces tienen las mismas características, aunque los mieloblastos y los linfoblastos en su caracterización morfológica tienen e bastante diferencia, pero estas células lo que pasó es que se detuvieron en este punto y no van a proliferar más de lo que es el blasto, por eso son indiferenciadas.

Acá podemos observar en las fotos de la izquierda, que es un flotis de sangre periférica con desviación a la izquierda y, a la derecha, podemos observar eh la fase crónica donde hay mayor presencia de inófilos y acá arriba se pueden ver dos periglocitos. Observan acá y acá debajo.

Ah, ahí se observan los neutrófilos, la banda, un basófilo que se observa por acá. Ah, mielocitos, mieloblastos, o mieloblasto. Ah, podemos observar este aumento que generalmente observamos en los pacientes con leomambioide crónica, aumento de basófilos que no son muy comunes de observar en sangre periférica.

Y acá podemos observar eh diferentes tipos de blastos mieloides, ah, como se observa acá, distintos tipos de eh blastosoides diferenciados.

Acá obser una médula ósea en fase crónica, que hay una proliferación, pues. Decimos, decíamos de hiperplasia. Yo lo que veo los campos es esto, lleno, lleno, recontra lleno de células con desviación a la izquierda. Hay mayor número deófilos, de basófilos en comparados con lo que es una granulupoesis reactiva. Por ejemplo, cuando hay una infección o una inflam una inflamación, ¿no? Muchas veces marcan esta eh esta granulación tóxica, esta granulación bien marcada dentro de lo que es el citoplasma.

Acá abajo podemos observar numerosos megaquerocitos eh pequeños, ¿no? Como se observan acá y acá. Y acá se observan los megaquerocitos también en la LMC. En la fase crónica, lo que vamos a observar es esto, la desviación eh desviación a la izquierda y la vasofilia.

Acá mostramos una en la parte en la figura A es esto. Se observa la desviación a la izquierda en la que observamos distintos elementos de la sedía en mieloide y la B es una biopsia que donde se ve una marcada hiperselularidad. Esto no lo observaría en un paciente normal, no tendría tanta cantidad de células en un paciente normal.

Acá podemos observar megacarocitos pequeños que se observan acá y acá. Y en esta podemos observar que es un aspirado de médula ósea hipercelularidad con predominomieloide, ¿no? Vasofilia, medacarocitos pequeños también.

En el 2022, como estuvimos hablando de la clasificación de estas neoplasias, se definió eh se definieron estas dos fases de la leucemia mieloide crónica. Antes existía entre ambas fases una fase que se se denominaba fase acelerada, pero esta fase acelerada en la era de los inhibidores de la tirosin quinasa, que son estos medicamentos que son que su diana es e la eh la fusión, ¿no?

La que desaparezca la el gen quimérico, el gen BCR ABL que tiene función de tirosinquinasa. Bueno, están los inhibidores de la tirosinquinas. Se ha vuelto menos relevante la fase acelerada en comparación con las características de alto riesgo asociadas a la progresión de la fase crónica y la resistencia a los inhibidores.

Por ello es que en el 2022 se redefine a la leusemoide crónica como una enfermedad bifásica con una fase crónica y una crisis plástica o fase aguda.

A su vez, también podemos encontrar esta esta cantidad de células que observamos en la leucemia mieloide crónica en las reacciones leucemoides. Por eso es importante hacer un diagnóstico diferencial cuando tenemos un caso de estos, pero vamos a ver que en otros tipos de alteraciones hay ciertas cosas que no se van a observar.

Por ejemplo, lasciones reacciones leucemoides: va a haber ausencia de esplenomegalia, escasa o nula mielemia, ausencia de vasofilia, presencia de granulaciones tóxicas y cuerpos de dole, aumento de la ffatasa alcalina leucocitaria, que es una técnica que utilizamos para identificar todo lo que es la serie granulocítica.

Ah, las reacciones leucemoides quiere decir que se observan células de aspecto inmaduro y células maduras al mismo tiempo y en gran cantidad, pero tienen eh una gran diferencia con con lo que se observa en la LMC. Y pueden haber otras neoplasias microperferativas en las que el estudio citogenético nos va a ayudar a hacer eh tanto aportarnos en el diagnóstico y en el pronóstico de estas enfermedades.

Hay una variante neutrofílica de la LMC con leucocitosis neutrofílica moderada sin o con ligera mielemia donde existe la presencia de la proteína P230.

Y luego también tenemos casos de LMC, eh, Filadelfia negativas. Un 5% de los pacientes con LMC no presentan el cromosoma Philadelphia; sin embargo, un 2% de estos pacientes presentan el reordenamiento de CRABL.

La leucemia mieloide crónica e filadelfia negativa BCR negativa, se presenta en edad muy avanzada, tiene mayor grado de anemia, ausencia de vasofilia y un pronóstico desfavorable. También hay una LMC de la infancia. En un 2 a un 5% de los casos de las leucemias en la infancia es este tipo. Se presentan niños mayores de 5 años que tiene similares características clínico y su pronóstico eh a la y y a su vez su pronóstico es parecida a la LMC del adulto.

Vamos a ver un pequeño pantallazo de lo que es el tratamiento de la LMC, pero simplemente como anecdótico histórico en cómo fue la evolución del tratamiento de esta enfermedad. Nosotros desde el laboratorio no hacemos tratamiento de los pacientes, pero está bueno conocer un poco cómo es que se trata la LMC, porque eso nos va a ayudar a nosotros a entender un poco un poco más cómo es el mecanismo de estas de esta patología.

A principios de siglo XXI se usaba lo que eh se llamó en su momento la solución de foller, que es una solución que contiene un 1% de arsenito potásico y que en su día se prescribía como remedio otónico. Thomas Fouler de Stratford, Inglaterra, propuso la solución en 1786 como sustituto de un medicamento patentado, eh, la gota insípida para la fiebre se llamaba.

A partir de 1865, la solución de Fler fue un tratamiento contra la leucemia. A partir de 1905, el uso de arsenicales inorgánicos como la solución de foler disminuyó, ya que la tensión se centró en los arsenicales orgánicos, empezando por el atoxil, dado que los compuestos arsenicales son especialmente tóxicos y cancerígenos con efectos secundarios como cirrosis hepática, hipertensión portal idiopática, cáncer de vejiga, urinaria y cáncer de piel. La solución de Fler dejó de utilizarse.

Sin embargo, en el 2001, la FDA aprobó un fármaco de trióxido de arsénico para tratar la leucemia promielocítica aguda y el interés por el arsénico ha vuelto.

El busulfano busulfano es un medicamento que se emplea para el tratamiento de algunos tipos de cáncer. Pertenece al grupo farmacológico de agentes antineoplásicos eh alquilantes. Su principal indicación es el tratamiento de la leucemia meloide crónica. También se utiliza para tratar la policitemia vera y asociado a otros medicamentos en la preparación del paciente para el trasplante de médula ósea. Se puede administrar por vía oral o en forma de comprimidos o por vía endovenosa.

Uno de los principales efectos secundarios que provoca su administración es la disminución del número de leucocitos en sangre. Provoca leucopenia, disminución de plaquetas y glóbulos rojos debido a la depresión de la actividad de la médula ósea. Es una mielosupresión lo que provoca.

El efecto beneficioso de buulfán en la leucemia hemeloide crónica se descubrió en 1953. Durante muchos años ha sido el principal tratamiento para esta enfermedad hasta la aparición de ley matin, que actualmente es el fármaco de elección.

La citaabina, también conocida como arabinócio de citosina, es un medicamento que se emplea en el tratamiento de algunos tipos de cáncer, principalmente leucemia amiloide aguda y linfomas. Su mecanismo de acción se basa en interferir la síntesis de ADN, dificultando de esta forma la multiplicación de las células malignas.

En 1993 se sugiere el diseño de un tratamiento específico y, a fines de esta década, aparece el inhibidor de las transduccies señales número 571 que inhibe la autofoforilación de las quinaas de ABL y vamos a ver que ocupa un sitio en la unión del ATP en la región quinasa y evita la fosforilación de los sustratos activados.

Y ese ese es el medicamento conocido como imatin y comienza a usarse en Argentina, por ejemplo, en el 2001, pero a su vez se describe la resistencia a imatin, por lo cual aparecen inhibidores de segunda generación: son el nilotin y el dasatin. Estos medicamentos que provocan la eh inhibición de la acción quinasa eh que es eh, y esa es la función del imatin, es un inhibidor de esta acción que esta molécula bloquea la unión del ATP a la tirosinquinasas BCR.

Y de este modo, ante la pérdida de la actividad tirosinquinasa, el sustrato no puede ser fosforilado y desaparece la estimulación indebida de la proliferación celular.

Los inhibidores de la tirosinquinasa de primera generación, que son inimatinato, y de segunda generación, el lasatin y el nitrotin, son inhibidores selectivos de los de los ITK, los inhibidores de la tirosinquinasa. Mutantes e inducen remisión hematológica en el 98% de los pacientes y rememisión citogenética en al menos 80%, siendo actualmente el tratamiento de primera línea para la LMC.

Actúan deteniendo el crecimiento de las células leucémicas e induciendo la apoptosis o muerte celular programada al prevenir la activación de los inhibidores de tirosinquinas neoplásticos sin afectar a las células normales.

Las opciones de tratamiento para las personas con el LMC dependen del estadio de la enfermedad, la edad del paciente, las comorbilidades, los factores pronósticos, la disponibilidad de un donante de médula ósea potencialmente compatible y la respuesta al tratamiento inicial con ITK.

Entonces, una vez iniciado el tratamiento en esto, en este tipo de pacientes, vamos a ver que vamos eh que esperamos algo de este tratamiento. Esperamos que haya una respuesta a lo que es el tratamiento.

Bueno, en lo que corresponde al tratamiento de las neoplasias hematológicas, vamos a tener distintos tipos de respuesta que el hematólogo va a esperar después de hacer el tratamiento y nosotros en el laboratorio lo vamos a poder identificar dependiendo de lo que observemos y eh y esto va a ser informado al médico y el médico va a poder eh decidir sobre el paciente y el tratamiento que va a llevar, si este va a necesitar más tiempo o si ya se puede considerar la la enfermedad como en remisión.

Entonces, por un lado, vamos a tener la respuesta hematológica completa, en la cual los leucocitos van a ser menores a 10,000, plaquetas menores a 450,000, no va a haber mielemia circulante, o sea, la mielemia se refiere a, es como si yo estuviera viendo la médula a nivel de sangre periférica. Va a haber desaparición de síntomas y signos de la enfermedad, incluyendo la esplenomegalia y eh esto tiene que ser mantenido al menos durante 4 semanas.

La respuesta citogenética mayor: se van a observar menos de 35% de células Philadelfia positivos por estudio citogenético de la médula ósea. Podemos esperar una respuesta citogenética completa donde no hay detección de células filad positivas por estudio citogenético.

La respuesta molecular mayor: vamos a tener menos de 0,05% de transcrito BCR ABL. Y la respuesta molecular completa: el transcripto BCR va a ser indetectable. Habitualmente se se utilizan técnicas de PCR en tiempo real para determinarlo.

El concepto que vamos a repasar es el concepto de hematopoyesis, ¿no? En cómo se da origen a las células que están relacionadas a este grupo de patologías que eh llamamos neoplasias micropoleriferativas crónicas.

Podemos observar como una célula madre hematopoyética se diferencia a célula madre mieloide y a célula madre linfoide. De la célula madre mieloide vamos a tener precursores que van a dar origen a los glóbulos rojos, a los granulocitos, monocitos y flaquetas.

Recordando entonces que este concepto de neoplasias miopoliferativas crónicas hace referencia a una proliferación patológica clonal maligna de la línea mieloide y, por ende, podemos tener eh liberación patológica de glóbulos rojos que da origen, por ejemplo, a la policitemia Vera; proliferación patológica de granulocitos en presencia del cromosoma Philadelphia, que es la traslocación, como dijimos, del 9 con el 22, que da origen a la leción membenoide crónica; y proliferación patológica de los megaqueros con aumento de las plaquetas que da origen a una patología conocida como trombosistemia esencial.

Diríamos que esto forma parte de las neoplasias meoperativas crónicas clásicas donde también se incluiría la mifigurosis primaria donde hay proliferación patológica de megacarocitosis fibroblastos que llevan a una fibrosis de la médula dosis.

Entonces, repasamos nuevamente en esta diapositiva las neoplasias meloperifativas crónicas, donde tenemos esta proliferación clonal maligna patológica de la línea mieloide y clásicamente se han clasificado en las que son Filadelfia positivas, donde tenemos la LMC porque tiene la presencia de traslocación entre el cromosoma 9 y el 22 y esta translocación da origen a este gen anormal de fusión PCR ABL que da origen a una proteína patológica resultante final que es la P210.

Y tenemos, por otro lado, las neoplasias que son crónicas y Philadelphia negativas que no tienen la presencia del cromosoma filadelfia que son la policitemia vera, la trombocositemia esencial y la milofibrosis primaria.

Vamos a ver que eh las pruebas que son importantes para eh el diagnóstico de estas patologías, las pruebas moleculares que aquellas las que me van a evidenciar es esta la presencia de este gen BCR ABL y la mutación de Shark 2 que, como dijimos, está presente en la mayoría de los pacientes con polisemia vera.

Entonces, estas técnicas actuales de biología molecular son las que nos van a ayudar a nosotros en el diagnóstico de estas patologías.

Y pasamos a la siguiente neoplasia, que es la policitemia vera. El término policitemia indica un aumento del volumen sanguíneo, más específicamente de la masa de glóbulos rojos y puede ser primaria, causada por mutaciones en progenitores mieloides, es decir, la causa se encuentra principalmente en la médula ósea, o secundaria, causada por factores que actúan sobre los progenitores mieloides.

El ejemplo principal es eh eh la eritropitin. La policitemia vera es una enfermedad clonal maligna del sistema hermatoyético con proliferación principal de sector eritrocitario, pero también de los sectores genocoroítico y megacarocítico, cuya manifestación más prominente es un aumento de la masa de glóbulos rojos y una elevación persistente del hematocrito.

Raramente evoluciona mialodisplasaia oemiaguda y es la enfermedad mioperativa más común después de la mialodisplasía crónica. Etiológicamente, la policitemia vera se desarrolla a partir de la transformación de una única célula eh madre hematopoyética con la ventaja de un crecimiento selectivo que se transforma gradualmente en el principal precursor mieloide.

Las colonias eritroides derivadas de la médula ose se desarrollan en ausencia de eritropolyina endógena, lo que revela el carácter autosómico de la proliferación. Por lo tanto, la policidemia vera es fisiopatológicamente distinta de las eritrocitosis secundarias que generalmente ocurren debido a niveles elevados de eritropoetín.

Estas son las causas de poliglobulia, que lo vimos en la clase de anemias y poliglobulis, ¿no? Simplemente para repasar: cuando tenemos un aumento de la hemoglobina y el hematocrito, una disminución del volumen plasmático, podemos estar ante una policitémia de estrés o deshidratación.

Y cuando tenemos aumento de la masa eritrocitaria, si la eritropoletis la eritropolyetina es baja o normal, estamos hablando de una policitemiavera y, si esta está aumentada, puede deberse a una secreción inadecuada por hipoxia tisular con disminución de la saturación de oxígeno en sangre que se observa en los casos de enfermedades pulmonares en pacientes que se encuentran en altitud o derivación de derecha a izquierda.

Cuando hay aumento en la afinidad del oxígeno, son las hemoglobinas anómalas como la metaemoglobina y, cuando hay secreción inadecuada, puede deberse a neoplasias u otras causas.

Entonces, repasemos nuevamente el concepto de lo que llamamos eritropoyesis fisiológica y eritropoyesis patológica.

Del otro lado, lo que se observa en la imagen es un receptor transmembrana que se conoce como shac. Es el receptor conocido como Shack 2. Él tiene una porción intracelular y una porción extracelular. Al mismo se le va a unir la eritropoyetina, ¿no? A este receptor 2 se le une eritropoyetina.

Cuando la eritropolyetina se une al shac 2 en los precursores de la serie roja, en la médula ósea, lo activan, es decir, lo fosforilan y este envía señales a través de la vía stat. Ah, en las células son vías de señalización dentro de las células. Son esas vías que le dan órdenes al núcleo de producir cambios.

Este cambio, esta señal que le va a llegar al núcleo de la célula es para que aumente la proliferación de glóbulos rojos, es decir, el proceso llamado eritropoyesis. Entonces se va a dar así eh, con todos los elementos, ¿no? Pero a su vez se va a dar este mecanismo si existen eh elementos claves en el desarrollo de este tipo de células como son el hierro, la vitamina B12, el ácido fólico.

Esto es una lo que vemos en una respuesta fisiológica normal, en un estímulo, por ejemplo, si hay disminución de la oxigenación, hay disminución de la hemoglobina, hay disminución de los glóbulos rojos. A nivel renal, estos sensores perituburales eh tubulares renales estimulan a las células para que liberen el eritropoyina y eh que es la que se va a unir al shac, lo fosforila aumenta la eritropoyesis, es decir, lo fisiológico, ¿no?

Si un si a un a un paciente yo le inyecto eritropoyetina, esto es lo que va a suceder. Por ende, esto es muy importante cuando se usa eritoproyectina, cuando se da más dosis o se usa de manera prolongada sin una monitorización, la hemoglobina comienza a aumentar, aumentar y aumentar, se eleva por encima de el valor normal de 12, 13 y hay un y puede llegar a aumentar el riesgo trombótico. Aumenta porque aumenta la viscosidad de la sangre, o sea, hay proliferación celular.

Eh, entonces esto mismo pasaría, por ejemplo, en patologías hipoxémicas como es la hipoxia anógena de tipo cardíaca o tumores que producen eritropoyetina. Ellos van a aumentar la hemoglobina por una eritopensis aumentada con respuesta al estímulo fisiológico de producción excesiva de de eritopoyetina.

Pero en el caso de la policitemia Vera, como pueden observar, este jack 2, este jack 2 que teníamos acá con la eritroproyetina, eh, va a estar activado, pero sin necesidad de la eritopoyetina. Ya está fosforilado, ya está activado y esto se debe a una mutación donde hay una sustitución de balina por fenilanina en la posición 617, que hace que el Shark 2 esté activo de manera constitutiva, sin necesidad del estímulo, que en este caso sería la eritropoyetina.

¿Qué sucede al estar fosforilado? Del Shak 2 manda información a través de la vía de señalización ST, lo mismo que sucede en la otra eh en los en el caso fisiológico al núcleo para que aumente la proliferación de glóbulos rojos.

Es el caso de la poliglobulia, que es la elevación de la hemoglobina a niveles patológicos por una eritropesis irreal que puede ser primario o secundario. El secundario es cuando esto se debe a la respuesta fisiológica como compensación. Una patología como leoc, como dijimos, patologías, cardíacas, tumores productores de litroctina. Eso sería una poliglobulia secundaria.

En el caso de la policitemia vera, la poliglobulia o elevación de la hemoglobina en rango rangos patológicos por una eritopesis patológicas patológica, no se da por una condición patológica que explique esa litropoyesis, se da precisamente por una activación constitutiva del shak 2 por esta mutación que es la causa primaria.

Entonces, la presencia de la mutación eh de Shack 2 eh está en el exón 14 de este gen que se detecta en un 95% de los pacientes y en el 2 al 3% se detectan mutaciones en el exón 12 del shake. En los pacientes con eritrocitosis secundarias, las mutaciones de Shac 2 siempre son negativas.

Para esta patología existen criterios diagnósticos eh dados por la Organización Mundial de la Salud, eh los cuales van a ser de un e aquellos que se van a considerar criterios diagnósticos mayores y menores.

Dentro de los criterios mayores tenemos la hemoglobina mayor a 16,5 y hematocrito mayor a 49 en hombres y mayor a 16 y hematocrito mayor a 48 en mujeres. Aumento de la masa de glóbulos rojos, un 25% más de lo esperado. Mielosis con megacarocitos pleomorfos maduros y la la presencia de la mutación Shack 2.

Lo que vamos a observar en estos casos es una hipersolularidad o crecimiento trilineal, que es lo que decía recién la panmielosis para lo que corresponde a la edad del paciente, incluyendo además la prolificación a nivel de eritrocitos, granulocitos y mequeroitos, siendo estos últimos de carácter maduro y pleomóico. Y la presencia del gen, shac dos.

Los criterios menores van a ser niveles éicos disminuidos de litroctina y el diagnóstico de policitemia vera requiere el cumplimiento de los tres criterios mayores o de dos criterios mayores eh más el criterio menor.

Sin embargo, la biopsia de médula ósea puede ser no requerida en los casos de litrocitosis cuando hay niveles de hemoglobina mayores de 18,5 en hombres, nematocrito de 55, 16,5 en mujeres con hematocrito de 49. Si en el criterio mayor tres y el criterio menor, eh, si el criterio mayor tres no y el criterio menor están presentes. En ese caso no es necesario hacer una una biopsia para observar esta proliferación trilineal.

La policitemia se encuentra eh en la población. Encontramos casos de policistemia en 8 a 10 casos.

Cada millón de habitantes por año, con una mediana de edad de diagnóstico entre los 60 y 65 años, frecuente también en pacientes menores a 40, con una incidencia en Europa de 0,4 a 2,8 casos cada 100,000 habitantes por año y una mortalidad 1,6 veces mayor que la población general. Generalmente, estos pacientes sufren de trombosis.

Las manifestaciones clínicas de los pacientes con policitemiavera. Muchos de los casos de muerte de estos pacientes están asociados a eventos trombóticos, arteriales o venosos, pero tenemos un espectro amplio de manifestaciones clínicas que están asociadas al aumento de la viscosidad por el aumento de la hemoglobina asociada a la eritropesis patológica.

Entonces, tenemos síntomas neurológicos como cefaleas, mareos, trastornos visuales, parestesias, dolor, eh, dolor asociado obstrucción de la mic vasculatura, el intromelalgia, prurito, que es un dato muy característico de los pacientes con policitemia vera; un prurito que puede llegar a ser bastante intenso en los pacientes al momento de el baño, el que se denomina prurito acuogénico. Crisis de gota por aumento del ácido úrico. Y esto está relacionado al aumento de la proliferación que conlleva el aumento de la LDH y, eh, y este aumento del ácido úrico.

Una característica típica de estos pacientes es lo que se llama la plétora facial o fas pletórica, que se observa en un 70% de los pacientes. Y es como una una manifestación a nivel de la cara que como si estos pacientes generalmente tienen como un aspecto que estuvieran tristes todo el tiempo. Se llama pletorafacial, esplenomegalia y hepatomegalia e incluso casos de hipertensión.

De laboratorio, característicos de esta patología van a ser: aumento de la hemoglobina, hematocrito y los glóbulos rojos con leucocitosis a expensas de neutrófilos y vasofilia; trombocitosis; la presencia de la mutación Shac 2 en el 95% de los pacientes; una médula ósea hipercelular en las tres líneas hematopoyéticas o panmielosis con disminución de adipocitos; eritropolyetina acérica baja; aumento del ácido úrico y LDH; y presencia de normalidades cromosómicas.

Vamos a observar cómo se ve un hemograma de un paciente con policistemia vera ya diagnosticado, en el que se observa una hemoglobina de 22,5 y unas plaquetas de 562,000. Y, eh, se hizo la dosificación de nitropolyetina y dio valores bastante bajos, y se observó también el aumento de la LDH y el ácido údrico. Una cosa que muchas veces observamos en los pacientes con policitemia es que en el frótis de sangre periférica vamos a ver una lámina cubierta de glóbulos rojos, y e incluso puede haber bastante un grado bastante variable de anisocitosis y poinquilocitosis.

Entonces, el enfoque diagnóstico de estos pacientes es: necesario una anamnesis con énfasis en los hábitos, por ejemplo, fumadores, estrés, problemas respiratorios, porque esto nos va a ayudar a nosotros a diferenciar si se trata de una una eritrocitosis secundaria o si puede llegar a ser primaria. En el examen físico se va a observar esplenomegalia. Es importante el frotis; obviamente, el hemograma con el frotis, la dosificación y determinación de ácido úrico, la hiferritina y la gasometría arterial para hacer el diagnóstico diferencial. Eh, la dosificación de eritopolyetina, la electroflesid hemilobina, el aspirado y biopsia de médula ósea y la función renal y hepática.

En los pacientes, eh, su pronóstico va a ser una media de sobrevida de 15 años en pacientes que están tratados, con una mortalidad de 1,6 a 1,7 mayor, eh, que individuos sanos. Las principales casusas de muertes es la transformación de esta patología en algo más grave, como es la mirofibrosis primaria; evoluciona mielodisplasio, gucemia aguda y eventos trombóticos. Otras complicaciones: puede desarrollar otras neoplasias o hemorragias a nivel gastrointestinal.

Luego, tenemos la trombocitemia esencial, que es una neoplasia que se caracteriza por hiperplasia megaqueroítica en médula ósea que cursa con incremento persistente de las cifras de plaquetas. Generalmente, observamos valores mayores a 600,000, con un curso clínico relativamente benigno, con complicaciones trombóticas, arteriales, venosas y hemorrágicas, y aumento de riesgo de la transformación de la neoplasia a otra neoplasia más severa, con una incidencia de un de 1 a 2,5 casos cada 100,000 habitantes por año. En la mayoría de los casos se diagnostica entre los 50 y 70 años, y se observa un pequeño porcentaje en pacientes menores de 40, con predominio en sexo femenino.

La trombocitosis marcada se asocia con más frecuencia a hemorragias que a trombosis. Esta paradoja existe porque ha sido relacionada con la aparición de una alteración en el factor de bombard asociado a trombocitosis. Esta alteración se caracteriza por la pérdida de multímeros grandes del factor bombíbra, fenómeno responsable de la tendencia hemorrágica.

El cuadro clínico: entre un 40 y 50% de los pacientes se hayan totalmente asintomáticos en el momento de diagnóstico. Pueden llegar a tener eventos trombóticos como isquemas isquemia cerebral transitoria, ACB, oclusión de la avena porta o arteria retiniana, infarto agudo de miocardio, embolia pulmonar, trombosis de la avena porta, trombosis que nos aprofunda, esquemia digital en casos graves con necrosis de la pulpa digital; síntomas vasomotores como cefalea 5, pedolock torácico, anestesia en las extremidades, alteraciones visuales, líbidos reticulares y elitromelalgia.

Algunos estudios también lo relacionan estos fenómenos con la activación plaquetaria mediada por sano, y los eventos, eh, hemorrágicos son un poco menos frecuentes, que muchas veces son espontáneos o postraumas, con un sangrado cutáneo, mucoso, digestivo que es común en conteos mayores a un millón de plaquetas y en pacientes que usan altas dosis de acido acéptic salicílico o analgésicos no esteroideos.

La trombositemia esencial se caracteriza por una mayor sensibilidad de las células hematopoyéticas comprometidas a sus respectivos factores de crecimiento humorales primarios. El descubrimiento de tres mutaciones somáticas importantes en la última década tuvo un gran impacto en la comprensión y el diagnóstico de la trombocitima esencial.

Estas mutaciones impulsoras, restringidas a las neoplasias mieloperferativas, incluidas las de Shac 2, como ya hablamos; la cal reticulina, cal R, también se se esasene tiene esa sigla; y el virus de la leucemia mieloperiferativa MPL. Estas mutaciones, las tres, eh, Shac 2, Cal R y MPL, conducen a una señalización aberrante independiente de citoquinas a través de la activación constitutiva de la vía Shakstat. Las mutaciones en estas tiris inquinas conducen a una mielopoliferación que es independiente o hipersensible a los efectos de factores de crecimiento, especialmente trombopoyetina.

La mutación más frecuente que es la Shac 2, principales receptores de citoquinas mieloides. La presencia de la mutación Shac 2, Cal R o MPL, vamos a ver que son criterios de diagnóstico de esta patología. El diagnóstico de esta patología va a tener que cumplir con ciertos criterios de a nivel de médula ósea.

La mutación Shak 2 se encuentra en un 50 un 60% de los pacientes con trombocitemia. Dos tipos principales de mutaciones MPR localizadas en el exón 10 se han asociado con neoplasias milferativas. Las más frecuentes son las mutaciones en el triptófano ubicado en el límite de la transmembrana y los dominios citos citosólicos de MPL, siendo las mutaciones más destacadas, eh, la MPL W515L y K. Sin embargo, se han descrito varias otras sustituciones. La mutación, esta mutación MPLW515 está restringida a los pacientes con trombositemia alrededor del 3%.

Las mutaciones CAL R se, eh, encuentran entre un 15, un 20, 25% de los pacientes con trombesitemia. Las mutaciones Shack, MPL y KLR suelen ser mutuamente excluyentes, y al parecer el perfil mutacional influye en el fenotipo.

Los pacientes con mutación Shack 2 tienden a ser más viejos, tener niveles más altos de hemoglobina y más bajos de plaquetas y, eh, y eritropoyetina en suero que los pacientes con otras mutaciones, además de un riesgo aumentado de trombosis, de transformación policitémica y de mayor respuesta a la hidroxiurea. La droxurea es un medicamento que se utiliza en estos pacientes para hacer reducción, un reductor de celular, lo que sugiere un fenotipo similar a la policíemia vera.

Los pacientes con mutación CAL R tienen un recuento de plaquetas más alto, menor cifras de hemoglobina y mayor y menor recuento de leucocitos, así como menor riesgo trombótico, sugiriendo una fuerte relación entre la mutación y la producción de plaquetas, ya que se ha observado que en modelos celulares la CAR R mutante conduce a la exportación de MPL a la superficie celular, lo que lleva a una activación inapropiada de de la vía Shackstat, independiente de trombocotino, y la producción de medacarcitos mutantes.

Estudios recientes han identificado variantes de cal R que pueden estar asociadas con diferentes fenotipos clínicos, como la variante uno y la tipo dos, que son las más frecuentes. Las mutaciones de tipo uno pueden conferir mayor riesgo de transformación, eh, mielofibrótica, mientras que las variantes tipo dos se asocian con un curso clínico más indolente.

Si bien más del 90% de los pacientes con trombocitemia portarán una de las tres mutaciones clásicas, el estimo molecular del 10% restante de los pacientes puede haber un triple negativo, pero sigue siendo desconocido y es un área que continuamente está en estudio. Utilizando la secuenciación del exoma completo y de y de próxima generación, se han identificado nuevas mutaciones somáticas de la línea germinal, incluida mutaciones atípicas, ¿no?, eh, no MPL o Shack 2 en la en las las enfermedades, por ejemplo, que son triple negativas para estos tipos de genes.

Como en estas patologías, vamos a tener criterios diagnósticos según la OMS. Tenemos los criterios mayores: con recuentos de plaquetas mayores a 450,000; criterios de médula ósea con biopsia medular concordante con trombocitemia y exclusión de otras patologías donde no hay evidencia de policitemia, miolifibrosis o el MC, síndrome de mielodisplásico u otra neoplasia que, eh, incluido entre los criterios diagnósticos de la OMS; y tiene que haber la demostración de la mutación Shack 2, Cal R o MPL. Y un criterio menor que es la presencia de un marcador clonal, ausencia de evidencia de trombocitosis reactiva.

Para el diagnóstico se necesita cumplir todos los criterios mayores o los tres primeros mayores y el criterio menor. Se recomienda utilizar ensayos altamente sensibles para la determinación de Shack 2, Caler y MPL. En casos que puedan ser negativos, también se deben considerar la búsqueda de mutaciones no canónicas de Shac 2 y MPL mediante NGS. Y se debe evaluar, obviamente, citogenética y técnicas sensibles también por NGS.

Como parte inicial del abordaje, debe tenerse en cuenta que la trombocitosis puede ser ocasionada por causas reactivas o procesos autónomos. Los procesos reactivos, también descritos como trombocitosis reactivas, son causados por procesos independientes al megaacerocito y corresponden a la mayoría de los casos de trombocitosis en todas las edades y contextos clínicos.

Entre las causas más comunes se incluyen el déficit de hierro, la hemorragia, hemólisis, infecciones virales, bacterianas, por micobacterias o fúngicas; eh, procesos inflamatorios no infecciosos, patologías rematológicas, trauma o reacciones medicamentosas; o incluso en estado de posesplenectomía o asplenia funcional. La plenia eh función no es la condición eh la desplegña funcional es la condición en la que el vaso está presente, pero no realiza función normal, aumentando el riesgo de infecciones graves, lo cual deberá considerarse en el abordaje inicial del diagnóstico.

No se puede, eh, observar un panel de pruebas que se pueden utilizar para descartar que se ca se trate de una trombocitosis secundaria, así como ocurrir los criterios mayores y menores necesarios para integrar el diagnóstico y diferenciarla de otras neoplasias.

Una vez conseguida la normalización de las cifras de plaquetas en los pacientes que reciben tratamiento citoreductor, los controles pueden espaciarse de tres a 4 meses. Se debe interrogar en cada visita sobre la presencia de síntomas generales específicos, así como la tolerancia al tratamiento citorredeductor utilizado.

Aquí podemos ver un hemograma con tromboistemia esencial donde sea 1,300 1,36000 plaquetas con hemlobina normal, hematocrito normal, leucocitosis moderada, vasofilia. Y en la frotis se observan agregados de plaquetas de morfología alterada, anisocitosis plaquetaria (quiere decir plaquetas de distintos tamaños), plaquetas gigantes, vascubización o hipogranularidad y fragmentos de citoplasma de meacqueroitocirculantes. En Logr, vamos a obtener una hiperplasia megaqueroítica con hierro medular y hidroboblastos normales o disminuidos. Y en la biopsia va a ser normocelular o discretamente hipercelular, con conservación del tejido adiposo y aumento de medacarocitos que estos van a ser de gran tamaño, con núcleo multilobulado y aclúmulo, eh, como clusters, como si estuvieran en grupos. Granulopoesis o ritropoesis no aumentada, reticulina normal, disminuida o aumentada.

El pronóstico de estos pacientes puede ser considerada una neoplasia benigna con expectativa de vida normal, pero se puede, en un periodo de 15 años, desarrollar distintos eventos como son los eventos trombóticos, la transformación para mielofibrosis primaria o transformación en en leucemia mieloide aguda en el menor de los casos.

El tratamiento va a ser dirigido a reducir la morbilidad asociada a estos síntomas: trombosis y hemorragia. Y, a su vez, se va a hacer una clasificación del del riesgo en alto cuando el paciente es mayor a 60 años y ha tenido un episodio trombótico anterior, o bajo si no presenta ninguno de los anteriores.

La miolofibrosis primaria: esta alteración o reside en la célula madre clonal pluripotente y se caracteriza por fibrosis de la médula ósea con hematoposis extramedular, con esplenomegalia y anemia con dacriocitos y leucoeritroblastosis. Tiene una incidencia anual de 0,41 con4 casos cada 100,000 habitantes por año, con un ligero predominio nombres y una media de presentación entre los 50 y 69 años. Pero se puede observar también en pacientes menores del 40, con un porcentaje mucho más bajo.

El cuadro clínico de estos pacientes: vamos a ver que generalmente son asintomáticos al momento del diagnóstico, con un 50% de los pacientes que presentan anemia al diagnóstico y 80% desarrollan anemia intensa posteriormente, con una sintomatología constitucional con presencia de anorexiais y síntomas B en el 25% de los pacientes. También presentan prurito acuogénico en la evolución, generalmente, y un 90% de los pacientes tienen esplenomegalia al diagnóstico.

Entonces, va a haber una tríada que va a ser base del diagnóstico, en la que se va observar esenomegalia gigante, síndrome leucoitroblástico con hematías en lágrima y fibrosis medular, con una transformación de esta patología en leucemia aguda en un 20% de los pacientes a los 10 años del diagnóstico.

Un hemograma completo: Cuando hacemos el hemograma, vamos a revelar la anemia generalmente normocítica, normocrómica con anisocitosis y poikilocitosis significativa, además de la presencia de eritrocitos en lágrima o dangreocitos que son resultantes de la hematopoyesis extramedular. Puedo ser base leucopenia, un un número normal de leucocitos o leucocitosis, un desplazamiento a la izquierda, eh, hacia la presencia de algunos blastos junto con la presencia de eritroblastos, que esto es lo que constituye una reacción leucoeritroblástica, que es característica distintiva de la enfermedad. Las plaquetas pueden ser normales o estar disminuidas, y puede haber trombocitosis, pero esta va ser rara. Con frecuencia se observa alteración, eh, morfológica de las plaquetas que a su vez, eh, influye en su función.

Vamos a tener, eh, un conteo de células CD 34 positivas que es 90 veces mayor que en un individuo saludable, y es un diagnóstico diferencial con otras neoplasias mieloperferativas no LMC. Pueden presentar hipericemia, aumento del ácido úrico por la alta tasa de renovación celular, con el LDH aumentado.

El mielograma generalmente se denomina seco porque no se saca, eh, células, sino que se saca tejido fibroso por el alto grado de fibrosis que presentan estos pacientes. Y en la médula ósea, en la biopsia de médula ósea, que es imprescindible para el diagnóstico, podemos encontrar distintos patrones: una fase celular donde hay intensa hiperplasia de las tres seres hematopoyéticas y un grado variable de fibrosis reticulínica; microfibrosis sin oostoclerosis con fibrosis reticulínica y colágena, donde no hay neoforación ósea; y miofibrosis con osteosclerosis donde hay intensa fibrosis reticulínica y colágena, con neoforación ósea.

La mielofibrosis es una hemopatía maligna originada en un progenitor hematopoyético clonal común a la serie esmeloide y linfoide, en la cual la fibrosis de la médula ósea constituye un fenómeno secundario a una reacción de las células del microambiente medular como consecuencia de la eliberación de citoquinas por parte de las células neoplásicas.

Además de la proliferación clonal, en los pacientes con mielofibrosis se ha registrado diversas alteraciones en la médula ósea, como un aumento del número de células del estroma y de las proteínas de la matriz extracelular, así como de la angiogénesis y la osteosclerosis. Estas alteraciones en el microambiente medular coexisten con alteraciones en la concentración celular y extracelular de diversas citoquinas que intervienen en la fibrosis, angiogénesis y osteogénesis.

Actualmente existe un consenso claro en cuanto al hecho de que la reacción estromal presente en los pacientes con microfibrosis es un proceso reactivo mediado por las citoquinas producidas por el clon hematopoyético maligno. Así se ha descrito que tanto los monocitos como los medacarocitos liberan factor de crecimiento derivado de plaquetas yicalmodulina que intervienen en la proliferación de fibroblastos; factor de crecimiento transformante beta que induce la síntesis de colágeneno y ósea; y factor de crecimiento de endotelio vascular que interviene en la angiogénesis.

En los últimos años se han producido importante importantes avances en el conocimiento de las alteraciones moleculares involucradas en la patogénesis de las neoplasias mioperiferativas en general y en la milofibrosis.

Así, tenemos, eh, tenemos que tener en cuenta que la presencia o no de mutaciones en los tres genes, Shack 2, CAL R y MPL, se consideran, eh, cuatro genotipos distintos. El genotipo más frecuente es el Shack 2, que representa en torno a un 60% de los casos; le sigue la M, eh, la mutación K, un 25%; y las mutaciones al final MPL, que son bastante infrecuentes y solo se encuentran en el 5% de los casos. Un 10 al 15% de los pacientes carecen de estas tres mutaciones y se denominan triples negativos, como observábamos hace un tiempo.

Cualquiera sea la mutación, se ha observado que en la murofibrosis existe hiperactivación de la vía Shakstad, lo que ha permitido el desarrollo de fármacos dirigidos a inhibir dicha vía como el ruxolitinil. Además, un halasgo constante de, eh, en la hematopoyesis de la mrofibrosis en la existencia de una expansión de progenitores mutados con respecto a los progenitores normales, un fenómeno que ha denominado se ha denominado dominancia clonal y que rara vez se observa en la fase crónica de otras neoplasias como la tromosistemia sensar o la polipopistemia vera.

Por otro lado, se han descrito mutaciones en genes involucrados, eh, distintos genes que regulan la que hacen regulación epigenética a nivel de la metilación del ADN. Aunque la frecuencia de estas mutaciones en estos genes es variable, globalmente pueden encontrarse alguna de ellas en más de 50% de los pacientes, diferentes a estas otras alteraciones más conocidas como son 2, Cal y MPL.

Se pueden encontrar otras alteraciones que, eh, para determinarlas hay que utilizar técnicas de alta sensibilidad, y se piensa que tanto el número de mutaciones como el orden en que se adquieren y el tipo de genes mutados tienen un papel clave en la patogénesis y la enfermedad y en su evolución.

Los criterios diagnósticos de mielofibrosis. Vamos también a tener criterios mayores: con biopsia de médula ósea con proliferación de medacarocitos atípicos y fibrosis reticulínica o colágenena; ausencia de evidencia de algunos criterios de diagnóstico para las otras neoplasias; y demostración de las de las mutaciones.

Y los criterios menores: anemia no achacable a otras causas o comorbilidades; leucocitosis; esplenomegalia palpable; aumento de la LDH y presencia del marcador clonal; eh, o ausencia de de evidencia de trombocitosis reactivo secundario. Este diagnóstico requiere el cumplimiento de los tres criterios mayores y de al menos un criterio menor.

Aquí podemos observar una sangre periférica de un paciente con mi fibrosis en la que se observan los dacriocitos y la presencia de la reacción leuco eritroblástica, en la que podemos observar blastos, una pequeña cantidad de blastos con eritroblastos y la médula ósea con fibrosis, ¿no? Fibrosis reticulínica, fibrosis, eh, esas líneas que se observan, esas esa trama de de fibras que se observan en la médula es la fibrosis reticulínica y la fibrosis colágena.

El pronóstico de estos pacientes tiene un pronóstico peor, con sobrevivida media de 6 años y un riesgo de progresión a leucemia mieloide aguda con factores pronósticos que podemos definirlos como: la hemoglobina menor a 10, leucocitos mayor a 25,000, blastocirculantes mayor o igual a 1% y edad mayor a 65 años. Dependiendo de la cantidad de factores que se presenten, va a ser la sobrevida y el riesgo: bajo, intermedio, intermedio 1, 2 y alto, y la sobrevida de meses de esta enfermedad.

Luego, tenemos la leucemia neutrofílica, crónica, que es caracterizada por una proliferación granulocítica que implica leucocitosis con neutrofilia. Es poco frecuente; es una entidad de mal pronóstico con media de supervivencia aproximadamente de 2 años. Siendo la hemorragia, la insuficiencia medular y la transformación blástica las causas más comunes de muerte.

Hay ausencia de un tratamiento estándar; generalmente es el trasplante la prioridad, con un 30% de pacientes que transforman en leucemia miide aguda. Pueden presentar esenomegalia, un 60% de los pacientes, y hepatomegalia y sangrado, habiendo casos de hemorragia intracranear.

Tiene una presentación clínica variable con leucoitosis neutrofílica como hallazgo, hepatos plenomegalias, síntomas constitucionales y una médula ósea hipercelular con hiperplas granulocíticas sin displasia, con una citogenética en general normal, y puede coexistir con patologías como el mieloma de significado incierto en un 30% de los pacientes que debe confirmarse la clonalidad de la población neutrofílica.

Hay criterios diagnósticos de la Organización Mundial de la Salud y, eh, mutaciones específicas que se han encontrado en este tipo de pacientes, como es la mutación del receptor factor estimulante de colonias 3, que está presente en la gran mayoría de los pacientes con leucemia neutrofílica crónica, y así también otras mutaciones que han, eh, se han se han descubierto en estos en estos pacientes y que constituyen una, eh, una determinación que ayuda en el diagnóstico y la presentación de esta, eh, y la etiopatogenia de estas de esta patología.

Ah, tenemos, como en la mayoría de las patologías, también un algoritmo diagnóstico porque nos va a importar si existen otras causas de neutrofilia en estos pacientes, porque es importante el diagnóstico e el diagnóstico diferencial, porque sabemos que existen muchísimas patologías que cursan con neutrofilia. Entonces, es muy importante hacer un diagnóstico diferencial.

Y cuando estamos sospechando de una causa clonal, hacer las determinaciones moleculares correspondientes para poder clasificarla y determinar así el, eh, el grado de severidad de la enfermedad, que va a ser obviamente totalmente distinta una enfermedad que es que no es clonal de una que sí es clonal, y obviamente va a influir en el tratamiento de estos pacientes.

Aquí podemos ver la diferencia entre lo que es la leucemia mieloide crónica y la leucemia neutrofílica crónica, donde uno tenemos proliferación de la línea granulocítica en todos sus estadíos y en la leucemia neutrofílica la proliferación de neutrófilos específicamente.

Por otro lado, tenemos la leucemia insinofílica crónica con aumento de la proliferación de precursores y oscinófilos, que damos como resultado el aumento de oscinófilos anormales, eh, y precursores en en sangre periférica y médula ósea, y con infiltración en otros tejidos donde hay daño de órganos que ocurren de tal manera que la infiltración produce aumento de enzimas, citoquinas y otras proteínas de los oceinófilos, y e muchas veces esta es secundaria alteraciones cromosómicas, eh, que, eh, se observan en este tipo de pacientes, ¿no?

Existen otras causas menos frecuentes de ordenamientos, reordenamientos de genes que van a estar asociándose al desarrollo de esta, eh, leucemia. Se debe hacer un diagnóstico diferencial de las causas de oscinofilia, como son los desórgenes alérgicos, infecciones, parásitos, tumores, otras enfermedades autoinmunes.

Un diagnóstico diferencial de, eh, de estas patologías, eh, se debe hacer con otras neoplásicas como son el difomain, difomas T. Es muy importante el diagnóstico diferencial porque es muy común encontrar, eh, muchas veces valores altos de oscinófilos en muchas patologías.

El paciente con hiperoscinofilia se debe descartar que exista riesgo vital, independiente de independientemente de cual sea la causa. Puede manifestarse inicialmente con un síndrome de hiperleucocitosis con aumento absoluto de ecinófilos, con compromiso de conciencia o respiratorio.

Que hacen un diagnóstico detallado, un interrogatorio detallado y exploración física donde deben encontrarse deben buscarse alteraciones como la insiciencia cardíacas, fibrosis pulmonares, plenomegal, adenopatías. Exámenes complementarios de de laboratorio van van a poder ayudarnos en el diagnóstico.

Eh, constituye una causa infrecuente de oxinofilia, no tiene factores causales conocidos y puede presentar diferentes edades y con mayor frecuencia en hombres. Produce daño por infiltración en diversos órganos yana, especialmente el corazón, con mic cardiopatía restrictiva por infiltración endocárdica y, eh, pulmonares como fibrosis pulmonar y, eh, si en forma infrecuente, puede evolucionar a leucemia aguda. Es importante considerar, eh, esas alteraciones e moleculares en todos los pacientes con esta ecinofilia sostenida sin otra causa para poder hacer un tratamiento efectivo que disminuya el riesgo de las complicaciones crónicas de la enfermedad.

Observamos leucocitos generalmente no superiores a 25,000, y, eh, puede haber causas con mayor a 90,000 leucocitos que tienen mal pronóstico: maduros, en menor grado presencia de precursores, vasofilia leve, plaquetas elevadas o disminuidas, anemia en muchos casos, eritroblastosis daquitos y vitamina B12 puede estar elevada.

La morfología van a ser: oscinófilos, pocos mielocitos y promielocitos ecignófilos y algunos anormales. Muchas veces presentan anomulación anómala con vacuolas y e hipersegmentación o hiposegmentación nuclear, y puede darse fibrosis también.

Luego, tenemos la leucemia mielomonocítica juvenil, que es una neoplasia agresiva de los niños caracterizada por una sobreproducción de monocitos que infiltran múltiples órganos, y, eh, es considerada como un una sobreposición entre síndrome mielodisplásico y leucemia mioperoliferativa crónica por la OMS. Comparte algunas características clínicas moleculares con la leucemia de células grandes B y es el 2% de las leucemias, eh, de la infancia.

Muchas veces el motivo de consulta se van se van se va a dar en niños pequeños que tienen fiebre, palidez, plenomegalia, leucocitosis, monocitosis, tromboc trombocitopenia y precursores mieloides circulantes escasos, con asociación con infección viral o bacteriana, presencia de eritroblastos y elevación de la hemoglobina fetal en un 50% de los casos. La médula ósea va a presentar menos de 20% de blastos con grados variables de mielopoyesis o megelopoyesis ineficaz y negativos para BCR ABL.

Entonces, tenemos distintos criterios diagnósticos de estos, eh, pacientes con distintas categorías dependiendo de lo que se observa: una categoría uno, categoría dos o categoría tres, que son distintas alteraciones que observamos en cada uno de ellos.

El curso natural de la enfermedad es fatal: un 80% de los pacientes sobreviven menos de 3 años y el único tratamiento curativo es el trasplante. Y los criterios pronósticos van a ser: bajo conteo plaquetario, edad de diagnóstico menor a 2 años y hemoglobina fetal alta.

Y aquí se puede observar, eh, estos estas células que se observan en en este tipo de leucemio.

Y, simplemente para terminar, un cuadrito que compara cada una de estas de estas, eh, eh, leucemias mieloperativas crónicas o neoplácias, donde tenemos la leucemia mieloide crónica, la policitemia vera, la trompositemia esencial y la amicibrosis primaria, en las cuales vamos a observar que los eritrocitos se observan aumentados, generalmente mayor más en la policitemia que en las otras; con los leucocitos con mayor proliferación en la LMC; las plaquetas aumentadas en la mayoría de los casos de tromb osistema esencial, muy aumentadas. Fibrosis generalmente se observa más en la melofibrosis primaria; la flenomigalia también en la leucemia ameloide crónica y la amilofibrosis primaria; el cromosoma Philadelphia positivo solo en la LMC; y la mutación Shang 2 presente en las cuatro neoplasias.