Transcription
خوش آمدید به ساده سازی سنتز. در این ویدئو، به سنتز کلی هانتر A خواهیم پرداخت.
[موسیقی]
این کار توسط گروه استالز در مقاله خود با عنوان "سنتز کلی ضد انتخابی هانتر A با استراتژی بازآرایی ضد تقارن" در Jax منتشر شد. هانتر A یک آلکالوئید ایندول مونوترپن است که اولین بار در سال ۲۰۱۹ توسط زانگ و همکاران از هانتریا زان جدا شد. این ماده به دسته ای از آلکالوئیدها تعلق دارد که دارای حلقه ایندول بازآرایی شده هستند، جایی که پیوند N1-C2 شکسته شده و یک حلقه بزرگ در مرکز مولکول ایجاد شده است. تا به امروز، گومین که از گومای مالاگی جدا شده است، تنها آلکالوئید مرتبط ساختاری است که جدا شده است و هرگز سنتز نشده است. تنها داده های بیولوژیکی اولیه برای این ترکیب به دست آمده است و فعالیت متوسطی در برابر سلول های سرطانی کبد نشان می دهد. چالش کلیدی در سنتز این ساختار، حلقه مرکزی هفت عضوی است که در یک چارچوب پنج حلقه ای جاسازی شده است. این چارچوب حاوی چهار مرکز استریو پیوسته است که دو مورد از آنها کواترنر هستند و این مراکز کواترنر، اتصالات هسته دکان آسای سیکلو [۴.۳.۱] را تشکیل می دهند. برای ساخت این هسته، آنها از یک آبشار واکنش آسایکوپانیک استفاده خواهند کرد، در حالی که استریوشیمی را می توان با استفاده از یک ضد تقارن کاهشی معرفی کرد. در نهایت، یک افزودنی سیکلو دیپولار آزید-آلکن می تواند برای تکمیل هسته بای سیکلو دکائین آسای استفاده شود.
بنابراین، بیایید به سنتز بپردازیم. اولین واکنش از سیکلوپنتانون استفاده می کند که به روش انولیک به عنوان یک نوکلئوفیل عمل می کند. این کار با واکنش آن با تری فنیل فسفین برای تولید یک واسطه انولات که با TBS تری فلات به دام افتاده است، انجام می شود. سپس موقعیت بتا با n-BuLi از پروتون زدایی می شود تا یک انید تشکیل شود و این تحت افزودنی نوکلئوفیلی به اتیل اکریلات قرار می گیرد. این افزودنی یک انولات تولید می کند و یک بار دیگر این به عنوان یک گروه سیلیل به دام افتاده است. این از واکنش های جانبی ناخواسته که می تواند از افزودنی نوکلئوفیلی موقعیت آلفا استر رخ دهد، جلوگیری می کند. پس از اتمام افزودنی مزدوج، آب و TBAF اضافه شد. فلوراید می تواند به گروه های سیلیل حمله کرده و پیوند سیلیکون-اکسیژن را بشکند و این باعث حذف تری فنیل فسفین برای بازسازی سیستم انون می شود. در مجموع، این واکنش محصول را با بازده ۶۴٪ تشکیل داد.
در مرحله بعدی سنتز، یک افزودنی مزدوج با استفاده از یک معرف ارگانو مس انجام شد. این واکنش به بهینه سازی قابل توجهی نیاز داشت و ضروری بود که معرف گرینیارد آخرین بار پس از مخلوط شدن تمام معرف های دیگر اضافه شود. این شامل TMS کلرید بود که افزودنی ۱۴ را بر افزودنی ۱،۲ ترویج می کند. نقش TMS کلرید در این واکنش به طور گسترده ای مورد مطالعه قرار گرفته است، اما هنوز عدم قطعیت در مورد نقش دقیق آن در واکنش وجود دارد. این مطالعات از پیش سازهای ارگانولیتیم به جای گرینیارد استفاده کردند، اگرچه احتمالاً مکانیسم ها مشابه هستند. با استفاده از NMR لیتیوم، لیپشوتز نشان داده است که تعاملی بین TMS کلرید و کاتیون لیتیوم وجود دارد و او پیشنهاد می کند که این تعامل واکنش پذیری خوشه ارگانو مس را تعدیل می کند. با استفاده از محاسبات DFT، اسنایدر نیز مکانیزمی را پیشنهاد کرده است که در آن TMS کلرید به عنوان یک باز ضعیف عمل می کند، اما او پیشنهاد می کند که کلرید به مس هماهنگ می شود و واسطه را از طریق یک اثر بتا سیلیکون تثبیت می کند. کوری از سوی دیگر، مکانیزمی را ترجیح می دهد که در آن TMS کلرید به عنوان یک معرف کاتیونی عمل می کند. او پیشنهاد می کند که این بر حالت گذار عمل می کند و اکسیژن را کاتیونی می کند. پس از تشکیل پیوند اولیه بین الکترون های پی سیستم انون و اوربیتال d معرف مس، جدیدترین کار در این واکنش از گروه استیون برتز آمده است که قبلاً با گروه اسنایدر روی این واکنش کار کرده بود. گروه او مطالعات مصنوعی بسیار دقیقی را انجام داد و پروفایل های واکنش پذیری را برای این واکنش تحت طیف وسیعی از شرایط ترسیم کرد. مکانیزمی که او پیشنهاد می کند شبیه به مکانیزم پیشنهادی کوری است که در آن TMS کلرید به عنوان یک معرف سیلیلاسیون عمل می کند. برخلاف کوری، او پیشنهاد می کند که این اتفاق پس از افزودنی مزدوج رخ می دهد و TMS کلرید با انولات متصل به فلز واکنش می دهد. در این مقاله ذکر شده است که TMS کلرید می تواند به چندین روش مختلف عمل کند و عملکرد آن به عنوان یک باز لوئیس نیز ممکن است مهم باشد.
با در نظر گرفتن این مطالعات، می توانیم مکانیسم زیر را پیشنهاد کنیم: معرف گرینیارد از طریق انتقال فلز با کمپلکس مس برمید DMS، معرف ارگانو مس را تشکیل می دهد. این یک کمپلکس پی با انون تشکیل می دهد، در حالی که TMS کلرید به عنوان یک باز لوئیس عمل می کند و به مس هماهنگ می شود. این معرف گروه وینیل را به صورت مزدوج اضافه می کند، در حالی که TMS کلرید انولات را کاتیونی می کند، چه در طول حالت گذار و چه پس از وقوع افزودنی. انول TMS بسیار ناپایدار است و می تواند در هنگام کار با هیدرولیز شده و کتون را تشکیل دهد.
برای تولید ترکیب هدف با بازده ۷۵٪، با گروه وینیل در جای خود، مولکول تحت تراکم آلدول قرار گرفت. موقعیت آلفا با پتاسیم ترت-بوتوکسید از پروتون زدایی شد و انولات سپس تحت حمله بین مولکولی با استر قرار گرفت. سپس واسطه پتاسیم اتوکسید را حذف می کند و یک دی کتون متقارن با بازده ۸۶٪ تشکیل می دهد. ما قبلاً این دی کتون را در سنتز لای از بتوتوکسین دیده ایم، جایی که از آن نیز در یک استراتژی ضد تقارن استفاده شد. برای ضد تقارن این دی کتون، از هیدروژناسیون انتقال نامتقارن آنری استفاده شد. این از یک کاتالیزور روتنیوم کایرال استفاده می کند که ابتدا با فرمات تری اتیل آمونیوم واکنش می دهد و یک معادل هیدروژن را استخراج کرده و دی اکسید کربن را حذف می کند. این هیدروژن به سمت محدب دی کتون اضافه می شود و الکل را با بازده ۵۷٪ و با نسبت انانتیومری ۹۱٪ تشکیل می دهد. دستیابی به این واکنش بسیار دشوار بود و حتی با شرایط بهینه شده، همچنان ۳۷٪ بازده دی ال بیش از حد کاهش یافته تولید می کرد. این می تواند با اکسیداسیون مجدد آن با Tempo و پیریدین برای بازسازی دی کتون با بازده ۶۸٪ بازیافت شود.
با معرفی گروه هیدروکسی کایرال، با استفاده از TBS کلرید و DMAP محافظت شد. سپس کتون با هیدروکسی آمونیوم کلرید در متانول با سدیم بیکربنات واکنش داده و یک اکسیم تشکیل داد. این با نسبت Z به E ۱ به ۱.۳ تشکیل شد. با این حال، آنها دریافتند که تنها اکسیم E می تواند در مرحله بعدی شرکت کند. برای غلبه بر این، اکسیم Z با جوشاندن آن در طول شب در پیریدین با هیدروکسی آمین هیدروکلرید ایزومریزه شد تا اکسیم E با بازده کل ۷۴٪ در دو چرخه تولید شود.
در مرحله بعد، این با سولفوریل کلرید واکنش داده و یک بازآرایی بمان انجام شد. گروه هیدروکسی به گوگرد حمله می کند تا کلرید را جابجا کند و این اتم اکسیژن را برای حذف فعال می کند. اوربیتال همبسته اوربیتال مولکولی اوربیتال مولکولی پیوند کربن-کربن می تواند با اوربیتال مولکولی اوربیتال مولکولی پیوند N-O همپوشانی داشته باشد و این اجازه می دهد تا مهاجرت رخ دهد و کلرید و دی اکسید گوگرد حذف شوند. این یک حلقه شش عضوی حاوی نیتروژن با یک مرکز SP2 سیکلیک تشکیل می دهد. این توسط آب مورد حمله قرار می گیرد و کلرید سپس به عنوان یک باز عمل می کند تا آن را از پروتون زدایی کند و یک اسید آمیدیک تشکیل دهد که به سرعت به لاکتام پایدارتر با بازده ۷۵٪ تاتومریزه می شود.
با پیشبرد این، لاکتام سپس با لیتیوم آلومینیوم هیدرید کاهش یافت. لیتیوم به اکسیژن هماهنگ می شود و آن را الکترونگاتیوتر می کند و سپس هیدرید تحت افزودنی نوکلئوفیلی قرار می گیرد و یک واسطه همی استال تشکیل می دهد. اهدای الکترون از جفت ان تنهای نیتروژن اجازه حذف لیتیوم اکسید را می دهد. این یک واسطه آمینیوم تشکیل می دهد که سپس با لیتیوم آلومینیوم هیدرید کاهش یافته و حلقه پیپریدین اشباع شده را تشکیل می دهد. گروه TBS نیز در طول این واکنش از دست رفت و الکل بدون محافظت شده را آشکار کرد. سپس آمین به طور انتخابی با برومو استونیتریل و پتاسیم کربنات آلکیله شد تا آمین سوم را با بازده ۸۰٪ در دو مرحله تحویل دهد.
در واکنش بعدی، الکل با استفاده از اکسیداسیون سوورن اکسید شد. DMSO به سولفوريل کلرید حمله می کند و کلریدی را جابجا می کند که سپس به سولفوکسید فعال شده حمله می کند و یک سولفونیوم کلرید تشکیل می دهد، همراه با حذف دی اکسید کربن، مونوکسید کربن و کلرید. سپس سولفونیوم کلرید توسط گروه هیدروکسی مورد حمله قرار می گیرد و تری اتیل آمین می تواند واسطه را از پروتون زدایی کند و اجازه انتزاع هیدروژن بین مولکولی را می دهد. این کتون را با بازده ۸۴٪ پس از حذف دی متیل سولفید تشکیل می دهد.
این کتون سپس در یک افزودنی گرینیارد واکنش داده شد. یک آنیلین N-استیل شده با گروه یدید وینیل ابتدا با فنیل منیزیم برومید از پروتون زدایی شد و سپس توربو گرینیارد و لنتیوم تری کلرید اضافه شدند. ایزوپروپیل منیزیم کلرید از طریق انتقال فلز با یدید وینیل واکنش می دهد و معرف گرینیارد را تشکیل می دهد، در حالی که لانthanide به کربونیل هماهنگ می شود و کتون را الکترونگاتیوتر می کند. گرینیارد به سمت محدب تر قابل دسترسی از نظر فضایی مولکول اضافه می شود و محصول را به عنوان یک ایزومر منفرد تشکیل می دهد. از پروتون زدایی آنیلین برای موفقیت واکنش ضروری بود، زیرا هیچ افزودنی به کتون مشاهده نشد زمانی که فقط توربو گرینیارد استفاده شد. این احتمالاً به دلیل رقابت از پروتون زدایی عمیق با فرآیند انتقال فلز است.
با اتمام گرینیارد، گروه استیل سپس با استفاده از TMS کلرید و متانول حذف شد و ترکیب هدف را با بازده ۵۹٪ در دو مرحله تشکیل داد.
در مرحله بعد، آمین تازه آشکار شده به گروه آزید تبدیل شد. سدیم نیتریت با اسید هیدروکلریک واکنش داده و آب را حذف می کند تا یک یون نیترونیوم تشکیل دهد. این توسط آنیلین مورد حمله قرار می گیرد و یک واسطه هیدروکسی دیازین تشکیل می دهد. پروتوناسیون گروه هیدروکسی و حذف آب، یک نمک دیازونیوم تشکیل می دهد که یک گونه آروماتیک بسیار واکنش پذیر است. این می تواند گاز نیتروژن را حذف کند تا یک کاتیون فنیل تشکیل دهد که سپس توسط سدیم آزید مورد حمله قرار می گیرد و محصول را با بازده ۷۳٪ تشکیل می دهد.
با این در جای خود، آنها سپس می توانند آبشار واکنش آسایکوپانیک حیاتی را انجام دهند. ترکیب با نیترات نقره واکنش داده می شود که به گروه نیتریل هماهنگ می شود و حذف آن را به عنوان سیانید نقره ترویج می کند. واسطه آمینیوم حاصل برای بازآرایی آسایکوپانیک ۳،۳ آماده است. الکترون های پی آلین می توانند به گونه آمینیوم حمله کنند و مهاجرت پیوند دوگانه کربن-نیتروژن و شکستن پیوند سیگما کربن-کربن را پیش ببرند. این یک انول تشکیل می دهد که می تواند در یک واکنش مانیک شرکت کند، که به یون آمینیوم به صورت نوکلئوفیلی حمله می کند و یک پیوند سیگما کربن-کربن جدید را همراه با کتون تشکیل می دهد. در مجموع، این تبدیل حلقه پنج عضوی را به یک حلقه شش عضوی گسترش داد، الکل را به کتون اکسید کرد و یک حلقه پارالین جدید را به چارچوب پلی سیکلیک معرفی کرد.
با تشکیل چارچوب پلی سیکلیک، آلکن های باقی مانده سپس در یک افزودنی سیکلو دیپولار آزید-آلکن شرکت کردند. در حالی که این مرحله می توانست مستقیماً از واکنش قبلی تلسکوپ شود، آنها دریافتند که انتخاب پذیری استریو بهتری را می توان با جداسازی ابتدا ترکیب و سپس هم زدن آن در هپتان در دمای ۲۳ درجه سانتیگراد به دست آورد. این یک حلقه تریازولین با بازده ۸۰٪ و نسبت DR ۲.۵ به ۱ در C19 تشکیل داد و ساختار آن با کریستالوگرافی اشعه ایکس اثبات شد.
این حلقه تریازولین سپس با استفاده از نور UV تجزیه شد. این گاز نیتروژن را حذف می کند و یک گونه دی رادیکال تشکیل می دهد. این رادیکال ها سپس ترکیب می شوند تا یک حلقه سه عضوی آزرودین تشکیل دهند که سپس توسط اسید استیک مورد حمله قرار می گیرد. این حلقه را باز می کند تا یک استر تشکیل دهد و این استر با پتاسیم کربنات در متانول با بازده ۵۴٪ در دو مرحله هیدرولیز شد.
این سنتز هانتر A را تکمیل کرد و ساختار آن را می توان به طور غیرقابل انکاری با استفاده از کریستالوگرافی اشعه ایکس اثبات کرد.
امیدوارم از این سنتز فوق العاده زیبا لذت برده باشید. در ویدیوی بعدی با من همراه باشید تا به سنتز کلی بایپولارید بپردازیم.