Transcription
Andy, jakie jest Twoje doświadczenie? Widziałem wiele zespołów nakładania się z >> ilością tego. >> Tak. Więc to jest naprawdę osobna kwestia, zupełnie inna i bardziej skomplikowana. Więc dzisiaj zajmiemy się, zgaduję, że nazwiemy to pospolitą odmianą autoimmunologicznego zapalenia wątroby. Więc o czym mówimy? Zauważcie, że na dole znajduje się odniesienie do dr. Shii. On prawdopodobnie, wiecie, historycznie jest numerem jeden badaczy tego zaburzenia, z licznymi, licznymi publikacjami. Wierzę, że był z Mayo Clinic. Um, więc autoimmunologiczne zapalenie wątroby to przewlekłe uszkodzenie komórkowe o niejasnej etiologii, jak większość zespołów autoimmunologicznych. Jest ono charakteryzowane przez naciek limfoplazmocytarny, który również pokażemy, z zapaleniem wątroby na granicy. Zobaczycie terminy zapalenie wątroby na granicy i martwica rozproszona używane zamiennie. To jest to samo. Może prowadzić do martwicy zrazikowej lub panzrazikowej, lub może być po prostu związane z zapaleniem wrotnych z minimalną martwicą. Wszyscy ci pacjenci mają dominujące podwyższenie poziomu aminotransferaz. Typ autoimmunologicznego zapalenia wątroby charakteryzuje się obecnością specyficznych autoprzeciwciał, a także hipergammaglobulinemią o różnym stopniu nasilenia, która ponownie występuje u praktycznie wszystkich pacjentów, a na koniec dnia często jest to diagnoza z wykluczenia, chociaż mamy tendencję do stawiania tej diagnozy znacznie szybciej, gdy wiemy, czego szukamy i jak tego szukać. Inne choroby, od których musimy odróżnić AIH, obejmują oczywiście wirusowe zapalenie wątroby, a będziemy mówić zarówno o HPV, jak i HCV w osobnych wykładach w miarę postępu roku. Przewlekła choroba wątroby związana z metabolizmem, wcześniej znana jako NAFLD, toksyczność leków wywołująca uszkodzenie wątroby, a mamy osobny wykład na temat uszkodzenia wątroby wywołanego lekami, który będę prowadzić później, choroba Wilsona, kolejny osobny wykład, a następnie już rozmawialiśmy o niedoborze alfa-1-antytrypsyny. Dyskusję na temat PSC pozostawię dr Lavine, ponieważ jestem pewien, że poruszy ten temat, gdy będzie mówić o zapalnych chorobach jelit. To jest kontekst, w którym widzimy PSC, i ponownie, może to być problem mylący, ponieważ zespół nakładania się jest dość powszechny u pacjentów z IBD, gdzie występują cechy zarówno autoimmunologicznego zapalenia wątroby, jak i pierwotnego stwardniającego zapalenia dróg żółciowych. Inne zaburzenia, które są wyszarzone, w rzeczywistości nie występują w grupie wiekowej pediatrycznej. Ogólnie rzecz biorąc, częstość występowania autoimmunologicznego zapalenia wątroby wynosi około dwóch przypadków na 100 000 osób rocznie. Jego rozpowszechnienie wynosi około 17 na 100 000. Co ciekawe, kobiety stanowią 70% przypadków. I ponownie, prawdopodobnie wykluczyłbym zespół nakładania się, ponieważ myślę, że tam jest bardziej równomierny rozkład płci, i 50% to osoby poniżej 40 roku życia. Jako przyczynę przewlekłej choroby wątroby. Stanowi do jednej czwartej pacjentów i odpowiada za około 3-6% przeszczepów wątroby w Europie i Stanach Zjednoczonych.
Historia naturalna może być rozpatrywana jako funkcja tego, czy ktoś ma ciężką chorobę, umiarkowaną chorobę, czy jest stosunkowo łagodny lub bezobjawowy. Ciężka choroba nieleczona. I jak definiujemy ciężką chorobę? Jest to ALT większe niż 10-krotność górnej granicy normy lub AST większe niż 5-krotność górnej granicy normy plus IgG większe niż dwukrotność górnej granicy normy. Więc jeśli nie leczymy tych pacjentów, 40% umrze w ciągu sześciu miesięcy od diagnozy. 40% ocalałych rozwija marskość. 54% marskich rozwija żylaki przełyku w ciągu dwóch lat, a 20% pacjentów z żylakami będzie krwawić. Więc oczywiście jest to grupa, w której brak leczenia nigdy nie będzie opcją. Jakie są czynniki złego rokowania bez leczenia? Ponownie, biochemia wątroby, ALT większe niż 10-krotność lub AST większe niż 5-krotność, jak pokazałem na poprzednim slajdzie, z ponad dwukrotnym podwyższeniem IgG, a u tych pacjentów ryzyko marskości jest duże, a śmiertelność wynosi 90% w ciągu 10 lat. Pacjenci z martwicą przechodzącą, to znaczy widzicie zapalenie, które przechodzi między obszarami wrotnymi, oczywiście prowadząc do zniszczenia hepatocytów, gdzie niszczycie komórki, zastępujecie je kolagenem, więc nazywa się to martwicą przechodzącą, ostatecznie zwłóknieniem przechodzącym, ostatecznie marskością, więc ci pacjenci, którzy już mają martwicę przechodzącą, 82%, co nie jest zaskakujące, rozwinie marskość w ciągu 5 lat, a śmiertelność wynosi 45% w ciągu 5 lat. Ponownie, to jest bez leczenia. Wiemy, że autoimmunologiczne zapalenie wątroby jest związane ze specyficznymi genotypami HLA. A genotypy można rozróżnić między typem 1 a typem 2 autoimmunologicznym. I będziemy mówić o tych dwóch typach. I jest to gatunek DRB1 genomu HLA. I istnieją specyficzne fenotypy w obrębie DRB1, które charakteryzują zarówno typ 1, jak i typ 2. I będę miał coś więcej do powiedzenia na ten temat w miarę postępu. Krewni pierwszego stopnia pacjentów z autoimmunologicznym zapaleniem wątroby często wykazują cechy choroby bez samej choroby. Mogą wytwarzać autoprzeciwciała i mogą również wykazywać pewien poziom hipergammaglobulinemii bez jawnej choroby. Zatem czynniki genetyczne z pewnością odgrywają główną rolę w AIH. Te czynniki genetyczne będą determinować, w jaki sposób antygen jest prezentowany limfocytom, prowadząc do aktywacji limfocytów. Jak wspomniałem, DRB1 to podtyp HLA, który koduje specyficzny główny antygen zgodności tkankowej, który faktycznie prezentuje antygen limfocytom T i prowadzi do aktywacji immunologicznej. Uważa się, że czynniki wyzwalające prowadzą do ostatecznego zespołu i mogą to być infekcje, leki, toksyny lub inne cząsteczki, które mogą być wchłaniane przez przewód pokarmowy, prowadząc do tego, co nazywamy mimikrą molekularną. Coś, co wygląda jak własne, ale nie jest i prowadzi do aktywacji autoimmunologicznej. HLA-DRB1 ponownie jest cząsteczką klasy 2. Jest zakotwiczona w błonie komórkowej komórek prezentujących antygen. I obejmują one limfocyty B, komórki dendrytyczne i makrofagi. HLA-DRB1 odgrywa centralną rolę w adaptacyjnej regulacji odporności i prezentuje peptydy ostatecznie limfocytom T pomocniczym. Więc kiedy rozwija się autoimmunologiczne zapalenie wątroby, reagujesz przeciwko własnym. Więc masz autoprzeciwciało peptydowe, które jest przetwarzane przez komórkę prezentującą antygen. Jest to rozpoznawane, ten kompleks antygenu i kompleks MHC klasy 2 jest rozpoznawany przez niezaangażowane limfocyty gatunku CD4. Prowadzi to do uwalniania cytokin zarówno z komórek CD4 TH1, jak i TH2, a to z kolei prowadzi do proliferacji komórek CD8. Te same komórki T, które widzimy na przykład w celiakii, i prowadzi do proliferacji zarówno limfocytów B, jak i T, które reagują przeciwko własnym, a to jest obraz tego, co się dzieje. To jest komórka prezentująca antygen, a tutaj mamy MHC klasy 2, tutaj mamy antygen peptydowy, receptor limfocytu T na komórce CD4, wszystko to jest aktywowane, prowadząc do produkcji prozapalnych cytokin.
Te przeciwciała są zazwyczaj skierowane przeciwko specyficznym białkom własnym. W typie 1 jest to receptor asialoglikoproteinowy, i istnieje defekt limfocytów T supresorowych. Limfocyty T supresorowe hamują lub limfocyty T regulatorowe hamują odpowiedź zapalną. Jeśli istnieje defekt, dochodzi do nadmiernej proliferacji komórek NK, a te prowadzą do aktywacji kompleksów antygen-przeciwciało, aktywowanych komórek zabójczych, a także prozapalnych cytokin, prowadząc do zniszczenia hepatocytów. A więc ponownie, obejmuje to zarówno odporność humoralną, jak i komórkową. Uwalniane cytokiny obejmują IL-12 i IL-2, obie silnie prozapalne cytokiny. I ponownie mamy ten obraz antygenów MHC klasy 2, które prezentują zmieniony peptyd rozpoznawany jako własny. Prowadzi to do produkcji limfocytów T pomocniczych CD4, które prowadzą do zniszczenia hepatocytów. Autoprzeciwciała w autoimmunologicznym zapaleniu wątroby obejmują, i jestem pewien, że wszyscy jesteście zaznajomieni z tym, przeciwciała przeciwjądrowe, przeciwciała przeciw mięśniom gładkim, przeciwciała przeciw mikrosomalne wątrobowo-nerkowe i przeciwciała przeciw rozpuszczalnym antygenom wątrobowym. Co to oznacza? Są to wszystko przeciwciała skierowane przeciwko białkom własnym. IgG jest zazwyczaj podwyższone u tych pacjentów, w typie 1 bardziej niż w typie 2. Będziemy mieli więcej do powiedzenia na ten temat. A histologia obejmuje ponownie zapalenie wątroby na granicy lub martwicę rozproszoną z wyraźnym naciekiem limfocytarnym lub limfoplazmocytarnym i tworzeniem rozet hepatocytarnych. I pokażę kilka slajdów, które to przedstawiają. I ponownie, oczywiście, należy wykluczyć inne zespoły wirusowego zapalenia wątroby, zwłaszcza zapalenie wątroby typu B i C.
Więc co z typami? Typ, który najprawdopodobniej zobaczycie u większości pacjentów, to typ 1. Zapalenie wątroby typu 1 pojawia się w każdym wieku, od niemowlęctwa do starości. Ponownie, kobiety stanowią 78% pacjentów. Autoantygen prezentowany komórkom prezentującym antygen przez komórki prezentujące antygen to receptor asialoglikoproteinowy, który znajduje się na powierzchni wszystkich komórek. Autoprzeciwciała to ANA, przeciwciała przeciw mięśniom gładkim. Ale można również uzyskać przeciwciała przeciw aktynie i przeciw rozpuszczalnym antygenom wątrobowym i wątrobowo-trzustkowym. Tak więc wszystkie te mogą być użyte do potwierdzenia diagnozy autoimmunologicznego zapalenia wątroby typu 1. Podtypy HLA-DRB1 są tutaj pokazane. Możecie o nich poczytać. Nie będziecie pytani na egzaminach, aby je odtworzyć. I co jest również interesujące, podobnie jak w celiakii, pacjenci z chorobami autoimmunologicznymi mają tendencję do innych chorób autoimmunologicznych z oczywistych powodów, więc pozawątrobowe choroby autoimmunologiczne u pacjentów z AIH stanowią do 40% pacjentów, a ci pacjenci z typem 1 będą mieli znaczne podwyższenie poziomu gammaglobulin. Tutaj mamy, w zależności od tego, jaki jest podtyp HLA-DRB1, będzie to determinować charakterystykę pacjenta z tym genotypem. Genotyp HLA ma tendencję do młodych kobiet z ciężką chorobą. Mają tendencję do wysokiego wskaźnika nawrotów. Mogą nie odpowiadać na terapię sterydami i najprawdopodobniej będą wymagać przeszczepu wątroby. Więc podtyp HLA odgrywa dużą rolę w określaniu rokowania. Jeśli masz HLA-DR4, są to starsze kobiety z łagodniejszą chorobą, mają tendencję do lepszej odpowiedzi na sterydy i mają wyższą częstość występowania pozawątrobowych chorób autoimmunologicznych. Nie widziałem, nie pamiętam, żebym widział pacjenta, który nie reagował na sterydy, chociaż widzimy wielu pacjentów, którzy reagują na sterydy i szybko nawracają, gdy odstawimy sterydy. Typ 2 ma tendencję do występowania u dzieci, nieco starszych nastolatków, głównie kobiety stanowią 90%. Autoantygenem jest część układu cytochromu P450. Autoprzeciwciałem jest LKM1, przeciwciało przeciw mikrosomalne wątrobowo-nerkowe 1. Więc jedną z ważnych rzeczy dla stażystów, którą musicie wiedzieć, jest to, że można odróżnić autoimmunologiczne zapalenie wątroby typu 1 od typu 2 na podstawie autoprzeciwciał. Typ 2 będzie przeciwko LKM. Typ 1 będzie ANA i przeciwciała przeciw mięśniom gładkim. Ci pacjenci mają 40% prawdopodobieństwo pozawątrobowej choroby autoimmunologicznej. Ich gammaglobuliny mają tendencję do łagodniejszych. Jednak mają tendencję do bycia cięższymi. Więc nie pozwólcie, aby niższy poziom gammaglobulin was zmylił. Pacjenci z typem 2 mają tendencję do cięższej choroby histopatologicznej.
Manifestacje kliniczne są liczne i są one naprawdę scharakteryzowane, a niektóre z tych manifestacji klinicznych są również konsekwencją terapii. Ale zmęczenie, żółtaczka, ból w prawym górnym kwadrancie, anoreksja, ci pacjenci zazwyczaj przychodzą do was z powodu zmęczenia i pojawienia się żółtaczki. Później, oczywiście, mogą rozwinąć wszystkie problemy, które wielu pacjentów z przewlekłą chorobą wątroby może rozwinąć. Więc jeśli spojrzymy ogólnie na manifestacje kliniczne AIH we wszystkich podtypach, zmęczenie i żółtaczka znajdują się na czele listy. Więc nie sądzę, żebym widział pacjenta, który nie miał tych dwóch. Ale tam można zobaczyć inne problemy, z którymi prezentują się pacjenci. Hepatomegalia jest niezwykle powszechna. Ponownie, splenomegalia naprawdę będzie zależeć od czasu trwania choroby, ponieważ splenomegalia będzie konsekwencją nadciśnienia wrotnego wtórnego do marskości. Laboratoryjne cechy, 100% podwyższenia ALT, praktycznie 100% hipergammaglobulinemii charakteryzującej się podwyższonym IgG. Fosfataza alkaliczna nie jest wiarygodnym wskaźnikiem, ponieważ tylko jedna trzecia z nich będzie miała fosfatazę alkaliczną powyżej dwukrotności normy, a kiedy mamy do czynienia z dorastającym dzieckiem, może to być jeszcze bardziej mylące w kontekście markerów serologicznych. 100% z typem 1 lub 2 będzie miało albo przeciwciała przeciw mięśniom gładkim, przeciwjądrowe, albo przeciw LKM, ponownie w zależności od podtypu, i tam widzicie częstość występowania innych autoprzeciwciał, a typ 1 będzie miał perinuklearne przeciwciała przeciwko p-ANCA, a typ 2 będzie miał przeciwciała przeciwko cytozolowi wątroby, ale ponownie, naprawdę wszystko, czego potrzebujecie dla zdecydowanej większości pacjentów, to przeciwciała przeciw mięśniom gładkim, ANA lub przeciw LKM, i to są naprawdę jedyne, z którymi stażyści będą się spotykać, gdy zobaczycie coś takiego na egzaminach. Oczywiście, przy każdej przewlekłej chorobie wątroby, która jest związana z guzkami regeneracyjnymi, zniszczeniem, rak wątrobowokomórkowy z pewnością staje się problemem, który należy monitorować u tych pacjentów długoterminowo. W kontekście pozawątrobowych chorób autoimmunologicznych, o których mówiliśmy. Jest to szeroka gama: zapalenie tarczycy, choroba Gravesa, różne choroby tkanki łącznej, IBD ponownie u waszej populacji pacjentów, to jest ta choroba autoimmunologiczna, z którą najprawdopodobniej się spotkacie. Ale wszystkie te choroby, które są tutaj pokazane, zostały powiązane z autoimmunologicznym zapaleniem wątroby. Testy biochemiczne wątroby, które uzyskacie, obejmują aminotransferazy. Rzadko są one powyżej tysiąca, ale wszyscy widzieliśmy je powyżej tysiąca, najczęściej poniżej 500 jednostek na litr. Hiperbilirubinemia może być częścią prezentacji. Może również wskazywać na ciężką ostrą dekompensację w schyłkowej chorobie wątroby. I ponownie, pamiętajcie, że fosfataza alkaliczna jest zazwyczaj poniżej dwukrotności górnej granicy normy. Serologia ponownie pokazałem wam, mówię wam ponownie, że to są serologie, na które będziecie patrzeć: ANA, przeciwciała przeciw mięśniom gładkim, p-ANCA, przeciwciała przeciw aktynie i przeciw receptorowi asialoglikoproteinowemu. Typ 2 to głównie przeciw LKM. Wszystkie będą miały podwyższone gammaglobuliny, a typ 2 jest interesująco charakteryzowany przez niski poziom IgA. Więc tutaj ponownie są podklasyfikacje. Typ 3, który jest tutaj pokazany, to coś, czego naprawdę nie musicie wiedzieć. Jest to w rzeczywistości forma typu 1, która występuje u starszych osób. Więc zapomnijmy o tym. I tutaj ponownie są typ 1 i typ 2. Typ 2 ponownie głównie u dzieci do okresu dojrzewania. Typ 1 ma dwukrotne występowanie, albo w drugiej dekadzie życia, albo w czwartej, piątej lub szóstej dekadzie życia. I ponownie widzicie tutaj podejrzewane autoantygeny, częstość występowania współistniejących chorób immunologicznych i inne cechy, o których wszyscy rozmawialiśmy. Histologicznie jest to bardzo charakterystyczne, ponownie autoimmunologiczne zapalenie wątroby jest reprezentowane histologicznie przez zapalenie wątroby na granicy lub martwicę rozproszoną. Może wystąpić zapadnięcie zrazików wątrobowych z powodu zapalenia i zniszczenia hepatocytów. Zapalenie z limfocytami, a zwłaszcza komórkami plazmatycznymi, może być diagnostyczne, ale istnieją inne komórki zapalne, takie jak eozynofile, a nawet w niektórych przypadkach neutrofile, które mogą naciekać. Gwałtowna odpowiedź zapalna prowadzi do tworzenia rozet hepatocytarnych, a ostatecznie martwica prowadzi do zwłóknienia i marskości, a stłuszczenie zazwyczaj nie występuje u tych pacjentów, podobnie jak wrotne agregaty limfoidalne. Więc kiedy widzicie stłuszczenie, zaczynacie się zastanawiać, czy to może być zupełnie inna choroba, ponieważ stłuszczenie nie jest charakterystycznym znaleziskiem u większości pacjentów histopatologicznych z AIH, a oto typowy obszar wrotny. Możecie zobaczyć, że jest dość trudno zobaczyć poszczególne struktury, ale widzicie dużą ilość limfocytów. I jedną z rzeczy jest to, że normalnie, gdy widzicie obszar wrotny, będzie tam sporo komórek zapalnych, i zazwyczaj jest dość dobra granica między zrazikiem hepatocytarnym a obszarem wrotnym. Ale tutaj nie widzicie płyty granicznej. Widzicie tylko zapalenie, które wchodzi głęboko w miąższ. I to nazywa się inwazją płyty granicznej. Nie widzicie tej granicy. To jest bardzo charakterystyczne dla autoimmunologicznego zapalenia wątroby. I tutaj ponownie patrzymy na zrazik. To nie jest obszar wrotny. To jest zrazik. I widzicie tutaj bardzo ciemno zabarwione komórki. Trudno zobaczyć typ komórki, ale są to wyraźnie przewlekłe komórki zapalne naciekające miąższ. I oto nasz przyjaciel, nasz przyjaciel, komórka plazmatyczna. Powinniście rozpoznać komórki plazmatyczne. Są one diagnostyczne u pacjentów z AIH. Oto cała grupa z nich. Zauważcie, że mają one cytoplazmę w kolorze różowo-fioletowym, dość jasną, z bardzo ciemnym, dużym jądrem, zawsze przesuniętym na bok. Oto jedna. Oto kolejna. Oto kolejna. Oto kolejna. Oto kolejna. Więc ten naciek plazmocytarny jest bardzo, bardzo charakterystyczny. A jeśli zobaczycie biopsję autoimmunologicznego zapalenia wątroby na egzaminie, zawsze będą tam liczne komórki plazmatyczne. Ponownie, ponieważ są one tak charakterystyczne dla tego zaburzenia.
Więc wskaźniki prognostyczne, których używamy, aby określić, jakie jest prawdopodobieństwo progresji i jak będziemy leczyć tych pacjentów, obejmują zarówno poziomy AST i ALT, jak i poziom immunoglobulin, a histologicznie, czy mamy martwicę rozproszoną, czy mamy martwicę przechodzącą lub wielozrazikową i zwłóknienie, i czy rozwija się jawna marskość, czy też się rozwinęła. Aby powtórzyć, charakteryzuje się to ALT większym niż 10-krotność górnej granicy normy lub AST większym niż 5-krotność górnej granicy normy plus IgG większym niż dwukrotność górnej granicy normy. Związane z martwicą przechodzącą, zapadnięciem zrazika wątrobowego. Ponownie, podtyp DRB1 jest tutaj pokazany. A najwyższa grupa ryzyka wydaje się być afroamerykańskimi mężczyznami. W tej grupie śmiertelność nieleczona jest bardzo wysoka i wynosi 90% w ciągu 10 lat, jeśli pacjenci nie są leczeni. Pacjenci z łagodną do umiarkowanej chorobą mają ALT poniżej 10-krotności górnej granicy normy z niższym poziomem IgG z zapaleniem okołowrotnym bez inwazji miąższu w znacznym stopniu, ponownie specyficzny podtyp HLA, a ci pacjenci będą mieli 10% śmiertelności w ciągu 10 lat, chociaż mają znacznie wyższe ryzyko rozwoju marskości. Ci pacjenci, którzy już mają martwicę rozproszoną lub zapalenie wątroby na granicy, będą mieli 17% ryzyko marskości w ciągu 5 lat. A jeśli nie wyjdzie poza to, mogą mieć normalne przeżycie, jeśli nie rozwiną marskości. Oczywiście pacjenci z martwicą przechodzącą lub wielozrazikową będą mieli 82% ryzyko marskości w ciągu 5 lat nieleczonych, ze śmiertelnością 45% w ciągu 5 lat, a pacjenci z marskością będą mieli 5-letnią śmiertelność 60%. Teraz ostrzegam, że są to dane od dorosłych. W pediatrii oczywiście nie pytamy, czy jest to choroba umiarkowana czy ciężka przed leczeniem. Chcemy to wiedzieć, ale będziemy leczyć wszystkich tych pacjentów. Ogólne cele leczenia to przede wszystkim wywołanie remisji, zapobieganie progresji choroby, minimalizacja nawrotów choroby, poprawa przeżycia i oczywiście chcemy zminimalizować skutki uboczne leków. Więc kiedy widzicie pacjenta, który ma pewne cechy zgodne z autoimmunologicznym zapaleniem wątroby, czy powinniśmy leczyć natychmiast, czy monitorować? I ponownie, większość tych danych pochodzi od dorosłych. U dorosłych, absolutne wskazania do leczenia obejmują pacjentów, którzy mają wyraźne objawy lub których choroba wydaje się postępować. Ponownie, laboratorium większe niż 10-krotność górnej granicy normy lub AST większe niż 5-krotność plus immunoglobulina większa niż dwukrotność normy. A jeśli mają martwicę przechodzącą lub wielozrazikową, jest to absolutne wskazanie do leczenia. Co z względnymi wskazaniami do leczenia? I ponownie ostrzegam, są to względne wskazania do leczenia u dorosłych. Uważalibyśmy je również za absolutne wskazania u dzieci, a obejmowałyby one pacjentów z łagodnymi objawami, a także poziomy i poziomy immunoglobulin, które nie są tak wysokie, oraz zapalenie wątroby na granicy i aktywną marskość. Więc ponownie, u dorosłych z łagodnymi objawami, nawet jeśli mają wartości laboratoryjne w zakresie leczenia, istniałaby pewna opcja, czy ich obserwować, czy leczyć, ale myślę, że każde dziecko lub nastolatek, który prezentuje się z tymi cechami, byłby również leczony. Ale co z brakiem leczenia? >> Tylko, co byłoby uzasadnieniem dla nieleczenia dorosłego z marskością? Ponieważ, na przykład, czy to tylko dlatego, że dorosły jest kimś bardzo starszym, czy coś w tym rodzaju? Nie rozumiem. >> Tak, to wszystko zależy. To wszystko zależy. Tak, wiem, że to były względne wskazania do leczenia. Ponownie, pamiętajcie, że wiele zależy od natury. Wiecie, niektórzy pacjenci mogą mieć aktywną marskość, ale może mieć minimalną, minimalną aktywność. Widzę >> w zależności od ich punktacji, ponownie, to jest u dorosłych. Więc nie mogę sobie wyobrazić pacjenta, którego byśmy nie leczyli. >> Prawda. Prawda. >> Dziękuję. >> Więc ponownie, pytanie, na które musielibyśmy odpowiedzieć w tym względzie, Bryce, to komu decydujesz się nie leczyć? Co jeśli pacjent jest bezobjawowy? Dobrze. Jak wiecie, czy pacjent jest nietolerancyjny na prednizon i azatioprynę? Tylko jeśli mieli doświadczenie z lekami. Ale pacjenci, którzy mają ALT poniżej trzykrotności górnej granicy normy lub którzy mają istniejącą cytopenię, ponieważ ponownie leki, które stosujemy, dodatkowo obniżą liczbę białych krwinek. I ponownie, pacjenci, którzy mają nieaktywną lub skompensowaną marskość. Co to jest nieaktywna marskość? Jak również obecność guzków marskich bez żadnego trwającego zapalenia, które pogorszyłoby scenariusz kliniczny, lub pacjenci, którzy mają zapalenie wrotne lub zapalenie ograniczone do wnęki wątroby bez inwazji płyty granicznej. Staje się to, myślę, bardziej problemem, gdy wykonujecie biopsję kontrolną u pacjentów i próbujecie dowiedzieć się, czy powinniście wycofać terapię. Więc jest to pytanie, które jest raczej na końcu, a nie na początku terapii. Terapia immunosupresyjna faktycznie się nie zmieniła. Obejmuje ona w naszej populacji pacjentów kombinację prednizonu i azatiopryny. I ponownie, czas trwania terapii będzie się różnić w zależności od klinicysty. Tak było zalecane przez Shię. To było na początku XXI wieku. I rozpoczęcie azatiopryny 50 mg dziennie z dość szybkim stopniowym zmniejszaniem dawki prednizonu w ciągu czterech do sześciu tygodni. Alternatywą byłby sam prednizon. Ponownie, jeśli macie pacjenta z cytopenią, można by wybrać sam prednizon zamiast dodawania azatiopryny. Punkty końcowe leczenia są trudne. Oczywiście chcecie mieć remisję choroby. Chcecie uniknąć nawrotu po odstawieniu leczenia. Niewydolność leczenia jest punktem końcowym. Niepełna odpowiedź jest punktem końcowym, a toksyczność leków jest punktem końcowym. Więc musicie być w stanie poradzić sobie ze wszystkimi tymi punktami końcowymi, decydując, co robić. W naszej populacji pacjentów, zazwyczaj remisja choroby jest dość szybko osiągana dzięki połączeniu prednizonu i azatiopryny. Ale nawrót po odstawieniu leczenia jest również częstym problemem. Widziałem bardzo niewielu pacjentów, u których leczenie zawiodło. Chociaż się zdarza, wielu pacjentów może mieć niepełną odpowiedź, która może wymagać albo zwiększenia terapii, albo innego podejścia farmakologicznego. A następnie toksyczność leków jest czymś, czym wszyscy się martwimy. Remisja choroby charakteryzuje się tym, że pacjent jest bezobjawowy, normalizacją lub prawie normalizacją aminotransferaz, normalizacją gammaglobuliny G i bilirubiny, minimalnym lub brakiem zapalenia wątroby, a gdy zapalenie wątroby jest obecne, jest ono ograniczone do wnęki wątroby. Więc statystycznie, co to jest remisja choroby? Ponownie, u pacjentów dorosłych, 65% po 18 miesiącach i 80% po 3 latach od rozpoczęcia terapii, a 10-letnie przeżycie pacjentów, którzy osiągają remisję, wynosi 90%. Jak scharakteryzować nawrót po odstawieniu leków? Oczywiście podwyższenie aminotransferaz, podwyższenie IgG, nawracające zapalenie. Ryzyko nawrotu wynosi 50% po 6 miesiącach i 70% po 3 latach od odstawienia terapii. Kiedy pacjenci nawracają, zaczynacie od tego samego schematu leczenia, co u pacjentów pierwotnie leczonych. Ponownie, połączenie prednizonu i azatiopryny. Ci pacjenci jednak pozostaną na niskiej dawce prednizonu i/lub azatiopryny nawet po tym, jak wydają się osiągnąć remisję po raz drugi. Z tych pacjentów, którzy nawracają, prawie połowa osiągnie trwałą remisję bez leków po 10 latach. Niewydolność leczenia charakteryzuje się pogorszeniem objawów. Wzrost AST i bilirubiny, postępująca aktywność zapalno-martwicza. Inne oznaki niewydolności wątroby, a ci pacjenci będą wymagać wysokodawkowej terapii immunosupresyjnej. Wysoka dawka immunosupresji wynosiłaby do 60 mg prednizonu dziennie. Ponownie, nie ma dowodów na to, że ponad 60 mg da coś więcej niż zwiększone skutki uboczne. Można również wybrać niższą dawkę prednizonu, ale azatioprynę 150 mg dziennie. I zalecicie tę terapię przez co najmniej jeden miesiąc przed stopniowym zmniejszaniem dawki. A 70% tych pacjentów doświadczy poprawy biochemicznej i klinicznej w ciągu dwóch lat, a 20% rozwiąże swoją aktywność zapalną. Jednak są to pacjenci, którzy najprawdopodobniej będą wymagać oczywiście długoterminowej terapii i ostatecznie przeszczepu wątroby. Czasami macie pacjentów, którzy mają niepełną odpowiedź, gdzie następuje poprawa wszystkich parametrów, ale nie spełniają oni kryteriów remisji. Remisja jest mało prawdopodobna u dorosłych, jeśli nie można jej uzyskać w ciągu 3 lat od rozpoczęcia terapii lekowej, a tym pacjentom podaje się długoterminowo niską dawkę prednizonu i/lub azatiopryny w celu kontrolowania objawów i utrzymania poziomu ALT poniżej pięciokrotności górnej granicy normy. Toksyczność leków jest najbardziej związana oczywiście z długoterminową terapią sterydową, z wyjątkiem jednej z tych toksyczności, nietolerowanych objawów lub otyłości, osteoporozy i złamań, cukrzycy, a cytopenia, oczywiście, jest głównym zmartwieniem pacjentów, którzy przyjmują którekolwiek z leków. Pamiętajcie, że obniżenie liczby białych krwinek do poziomu około 3000-3500 jest celem leczenia. Nie, jeśli macie pacjenta na azatioprynie lub którymkolwiek z puryn i przyjdzie z liczbą białych krwinek 8000 lub 10000, prawdopodobnie nie podajecie im wystarczającej ilości leku. Toksyczność wątroby wywołana azatiopryną oczywiście występuje i może być problemem. A kiedy rozwija się toksyczność leków, trzeba zmniejszyć, odstawić lub zmienić lek immunosupresyjny. Więc alternatywne leki są liczne, w tym MMF, cyklosporyna, takrolimus. Takrolimus może być pierwszym wyborem w terapii wtórnej u dzieci. Budesonid nigdy go nie używałem, nie byłem pod wrażeniem jego sukcesu, kiedy go używałem. Metotreksat i cykloksym, wszystkie te leki były próbowane.
Jakie są wskazania do przeszczepu wątroby? Oczywiście pacjenci, u których rozwiną się powikłania nadciśnienia wrotnego, których nie można kontrolować. Oczywiście rak, schyłkowa choroba wątroby i ostra niewydolność wątroby. I wiem, że dr Ainowitz i ja byliśmy zaangażowani w kilku pacjentów, którzy prezentowali się z ostrą niewydolnością wątroby wtórną do AI. Na szczęście, o ile pamiętam, ci pacjenci reagowali na wysokodawkową terapię sterydową, ale gdy prezentują się z ostrą niewydolnością, ponownie, należy ich natychmiast skierować do centrum transplantacji i pozwolić im kontynuować wysokodawkową terapię sterydową przed podjęciem decyzji o tym, czy przeszczep jest konieczny. Problem z wykonaniem przeszczepu u tych pacjentów polega na tym, że chociaż istnieje bardzo wysoki odsetek, 80-90% ma przeżycie przeszczepu po pięciu latach, mogą rozwinąć autoimmunologiczne zapalenie wątroby w przeszczepionej wątrobie do 40%, a istnieje wyższy wskaźnik ostrego i przewlekłego odrzucenia u tych pacjentów, co nie jest zaskakujące dla pacjentów z ostrą chorobą autoimmunologiczną.
Więc spójrzmy na historię przypadku. Mamy 14-letnią dziewczynkę z dwutygodniowym zmęczeniem, nudnościami i wymiotami oraz bólem w prawym górnym kwadrancie. Prezentuje się z żółtaczką, epistaksją, letargiem i dezorientacją. Badania przesiewowe negatywne, toksykologia negatywna, toksykologia moczu negatywna. USG nie wykazuje patologii dróg żółciowych. Ma pozytywny wywiad rodzinny w kierunku cukrzycy typu 1 i autoimmunologicznego zapalenia tarczycy. Jest blada, zdezorientowana, żółtawa. Ma asterixis, hepatomegalię, splenomegalię i brak pierścieni Kaysera-Fleischera. Jej badania wykazują hemoglobinę 8,8, liczbę białych krwinek 7800, płytki krwi 400 000, sód nieco niski, mocznik 222, kreatynina nieco wysoka jak na jej wiek, AST 1000, ALT 560, niską fosfatazę alkaliczną i bilirubinę 12,8, z czego 8 to bilirubina bezpośrednia. Amoniak 95, albumina 2,8, białko całkowite 8,9. Widzicie PT 18,5, PTT 46, INR 1,8. ANA 1:160. Przeciwciała przeciw mięśniom gładkim 1:80. Przeciwciała przeciw LKM negatywne. Jej IgA jest dodatnie, anty-TG dodatnie. To jest prawdziwy pacjent, tak przy okazji. Jej alfa-1-antytrypsyna jest w granicach normy. Ma ferrytynę 510. Tam widzicie żelazo, TIBC, miedź, a ceruloplazmina wynosi 23. Czy jest to przypadek autoimmunologicznego zapalenia wątroby typu 1 prezentujący się z ostrą niewydolnością wątroby? Cóż, niewydolność wątroby jest częstsza w typie 2, ale została zgłoszona w typie 1. Przedłużony INR i hipoalbuminemia występują u 50% pacjentów z autoimmunologicznym zapaleniem wątroby typu 1. Ta pacjentka może nie mieć marskości, ale ma ciężkie zapalenie i martwicę centralno-zrazikową. ANA i przeciwciała przeciw mięśniom gładkim mogą być o niskim mianie lub nawet nieobecne początkowo i stać się pozytywne po terapii, a można mieć tylko pozytywne przeciwciała przeciw mięśniom gładkim przy prezentacji. Teraz jej ANA wynosi 1:160. ASMA jest pozytywna, chociaż słabo. Więc jeśli ktoś miałby powiedzieć, czy miała chorobę Wilsona, które z tych wartości laboratoryjnych będzie najważniejsze? >> Fosfataza alkaliczna. Fosfataza alkaliczna, co jeszcze? Nie sama. >> Jeśli wykluczasz chorobę Wilsona, patrząc na ceruloplazminę i miedź, >> ceruloplazmina jest normalna. >> Miedź w moczu, >> wykonasz 24-godzinne badanie miedzi w moczu. Ona może być martwa po tym, jeśli jej nie leczysz. Jeśli ma chorobę Wilsona, prawda? Ona ma >> brak pierścieni Kaysera-Fleischera. >> Dobrze. Dobrze. To jest stosunek fosfatazy alkalicznej do całkowitej bilirubiny. Dobrze. Jeśli stosunek ten jest mniejszy niż cztery, ma 94% czułości i 96% specyficzności, silnie sugeruje chorobę Wilsona, a to jest najważniejsze u pacjenta takiego jak ten, ponieważ jeśli ta pacjentka ma chorobę Wilsona, jak będziesz ją leczyć? Poczekaj, kuracja. >> Przepraszam. >> Um, więc albo kuracja, albo przeszczep. To są te dwa. >> Nie ma żadnego albo-albo. Pacjent z ostrą niewydolnością wątroby prezentujący się z chorobą Wilsona trafia na przeszczep. Więc naprawdę musisz polegać na tych danych, wiecie, więc ponownie, jeśli stosunek fosfatazy alkalicznej do całkowitej bilirubiny jest mniejszy niż cztery, pacjent najprawdopodobniej ma chorobę Wilsona, a jest to pokazane tutaj. Jest to jeden z niewielu schematów, które nadal pokazuję, ponieważ jest tak imponujący. Są to trzy grupy pacjentów prezentujących się z ostrą niewydolnością wątroby. Po lewej stronie jest niewydolność wątroby związana z acetaminofenem. W środku jest niewydolność wątroby niezwiązana z acetaminofenem, a po prawej stronie jest niewydolność wątroby związana z chorobą Wilsona. I spójrzcie na to. Nie ma żadnego nakładania się. Żadnego. Pacjenci z chorobą Wilsona stanowią osobną kategorię same w sobie. Kiedy prezentują się z niewydolnością wątroby, wszyscy będą mieli ten stosunek całkowitej bilirubiny, to znaczy fosfatazy alkalicznej do całkowitej bilirubiny poniżej czterech. Co z celiakią? Miała pozytywny TTG. Cóż, pacjenci z celiakią mają autoimmunologiczną chorobę wątroby w niskim odsetku, a to jest badanie włoskie, a częstość występowania celiakii i autoimmunologicznego zapalenia wątroby wynosi 4%. Prewalencja celiakii u 181 pacjentów z autoimmunologicznym zapaleniem wątroby. Pamiętajcie, że pacjenci z jedną chorobą autoimmunologiczną mają tendencję do innych chorób autoimmunologicznych. U większości tych pacjentów diagnoza celiakii poprzedza diagnozę autoimmunologicznego zapalenia wątroby. A niektórzy rozwijają autoimmunologiczne zapalenie wątroby nawet po kilku miesiącach na diecie bezglutenowej. A u niektórych z tych pacjentów stwierdzono również niedobór IG. Ale ponownie, pacjenci z autoimmunologicznym zapaleniem wątroby powinni być przynajmniej badani pod kątem możliwości innych chorób autoimmunologicznych. Zrób TTG, zrób przeciwciała przeciwtarczycowe. Proste badanie krwi. Będziesz pobierać krew w każdym razie. Warto ocenić ich pod kątem innych, bardziej powszechnych chorób autoimmunologicznych. Co ciekawe, osiem z 185 fińskich pacjentów poddawanych przeszczepowi wątroby miało celiakię. Sześć z 13-36 miesięcy szwedzkich dzieci z celiakią miało niewydolność wątroby. Cztery do sześciu z podwyższonym IgG, ale tylko jedno z sześciu miało pozytywne autoprzeciwciała. Jedna trzecia z nich wymagała przeszczepu. Wszystkie miały zapalenie wrotne, ale tylko jedno z sześciu miało zapalenie wątroby na granicy. Więc trudno powiedzieć, czy ci pacjenci faktycznie mieli autoimmunologiczne zapalenie wątroby. Ale ponownie, pacjenci z wzmocnionym układem odpornościowym reagującym przeciwko własnym, prawdopodobnie będą mieli manifestacje w wielu narządach.
Więc jakie są kluczowe punkty? Autoimmunologiczne zapalenie wątroby to przewlekła choroba hepatocytarna o nieznanej etiologii. Jej prezentacja kliniczna jest zmienna. Jej diagnoza opiera się na badaniach serologicznych, powszechnych laboratoryjnych badaniach biochemicznych wątroby, gammaglobulinach i histologii. Immunosupresja jest podstawą leczenia, i ponownie, często będziesz musiał dostosować terapię w oparciu o omówione punkty końcowe leczenia. Więc mamy kilka pytań. Czy ktoś chciałby przeczytać pierwsze? >> Jasne. Wcześniej zdrowa 40-letnia kobieta prezentuje się z dwutygodniowym zmęczeniem i ciemnym moczem. Nie ma historii znaczącego spożycia alkoholu ani leków. Badanie fizykalne jest uderzające żółtaczką i tkliwą hepatomegalią. Badania laboratoryjne są zauważalne dla AST 1000, ALT 500 i fosfatazy alkalicznej 350. Całkowita bilirubina wynosi 10 mg/dl, a INR 1,3. ASMA jest pozytywna do 1:320, a IgG jest dwukrotnie wyższe od normy. USG wątroby ujawnia tylko hepatomegalię. Jakie znaleziska zostaną znalezione na biopsji wątroby? A. Pozawrotne zapalenie neutrofilowe z balonowymi hepatocytami i ciałkami Mallory'ego. B. Naciek wrotny z limfocytami i komórkami plazmatycznymi, zapalenie wątroby na granicy, martwica rozproszona wzdłuż płyty granicznej. C. Naciek wrotny z destrukcją międzyzrazikowych przewodów żółciowych. D. Ziarniniaki okołowrotne i zrazikowe niekazeifikujące lub E. Hepatocyty o szklanym wyglądzie w ciałkach Councilmana. >> I czy chcesz, żebym spróbował odpowiedzieć, bo myślę, że znam odpowiedź. >> Jaka jest odpowiedź? >> Myślę, że odpowiedź to B, jak bravo, ze względu na naciek limfoplazmocytarny i zapalenie wątroby na granicy. >> Poprawnie. Dobrze. Teraz powinniście wszyscy wiedzieć, czym są te wszystkie rzeczy, prawda? Nie powiem wam, ale wszystkie te rzeczy mają znaczenie w naszej populacji pacjentów. >> Następne. Ktoś inny chce przeczytać? >> Tak, mogę to przeczytać. >> Dobrze. Które z poniższych stwierdzeń dotyczących czynników prognostycznych w autoimmunologicznym zapaleniu wątroby jest prawdziwe? A. Łagodne zapalenie okołowrotne wiąże się z 90% śmiertelnością w ciągu 10 lat bez leczenia. B. 60% pacjentów umiera w ciągu 6 miesięcy od diagnozy. C. AST większe niż 10-krotność górnej granicy normy lub większe niż 5-krotność górnej granicy normy z gammaglobulinami większymi niż dwukrotność górnej granicy normy wiąże się z 90% śmiertelnością w ciągu 10 lat bez leczenia. D. Martwica przechodząca wiąże się z korzystnym rokowaniem, a E. Młodsi pacjenci rzadziej trafiają na przeszczep w porównaniu do starszych pacjentów. >> I myślę, że znam odpowiedź na to pytanie. Więc myślę, że D, jak większe niż 10-krotność górnej granicy normy, wiąże się z dobrym rokowaniem. >> To wszystko. >> Następne. Mariam, chcesz przeczytać? >> Tak. 12-letnia dziewczynka prezentuje się z złym samopoczuciem, zmęczeniem i bólami mięśni. Wspomniała, że jej stolce są jaśniejsze niż normalnie. Badanie fizykalne jest uderzające stawami i brzegiem wątroby dwa palce poniżej prawego łuku żebrowego. Jej ocena laboratoryjna ujawnia całkowitą bilirubinę 13,1 mg/dl, AST 3000 jednostek, ALT 3124 i INR 1,4. Podejrzewa się autoimmunologiczne zapalenie wątroby typu 2. Jaki test laboratoryjny jest odpowiedni? A. ANA i przeciwciała przeciw mięśniom gładkim. B. Przeciwciała przeciw mitochondrialne i całkowity profil lipidowy. C. Przeciwciała przeciw rozpuszczalnym antygenom wątrobowym. D. Przeciwciała przeciw mikrosomalne wątrobowo-nerkowe. >> A odpowiedź to >> A >> jaka jest ostatnia linijka przed jakim testem laboratoryjnym dla typu 2? To jest ostatnia. >> Tak. Więc oczywiście typ 1 jest częstszy niż typ 2, ale tutaj jest napisane, że podejrzewa się typ 2. Teraz i tak wykonacie ANA i przeciwciała przeciw mięśniom gładkim, ale w tym przypadku możecie wybrać tylko jedno. Podejrzewa się typ 2. Wykonacie M przeciwko AN i przeczytajcie ponownie. >> Które z poniższych jest absolutnym wskazaniem do leczenia sterydami i azatiopryną? A. Marskość z minimalną aktywnością. B. Martwica przechodząca i wielozrazikowa. C. ALT poniżej trzykrotności górnej granicy normy. D. Zapalenie wrotne. E. Łagodne objawy. >> Więc to nie są łagodne objawy. To nie jest ALT poniżej trzykrotności. To nie jest zapalenie wrotne. >> Jestem zdezorientowana między E, marskością z minimalną aktywnością, a B, martwicą przechodzącą i wielozrazikową. Znaczy B, martwicą przechodzącą. >> Tak. Marskość z minimalną aktywnością niekoniecznie byście leczyli. >> Rozumiem. 28-letnia kobieta zgłasza się na ocenę nieprawidłowych enzymów wątrobowych. Ogólnie czuje się dobrze, a badanie fizykalne jest nieistotne. Badania laboratoryjne wykazują AST 2124, ALT 2256, ANA i ASMA są pozytywne. Biopsja wątroby pokazuje martwicę panzrazikową. Które z poniższych jest odpowiednim następnym krokiem? A. Rozpocząć azatioprynę w monoterapii w dawce 50 mg dziennie do osiągnięcia remisji. B. Rozpocząć cyklosporynę 100 mg dwa razy dziennie w połączeniu z mykofenolanem 500 mg dwa razy dziennie. C. Skierować pacjentkę na ocenę do przeszczepu wątroby. D. Rozpocząć prednizon 30 mg dziennie w połączeniu z azatiopryną 50 mg dziennie. E. Powtórzyć enzymy wątrobowe w ciągu 3-4 tygodni przed podjęciem decyzji o leczeniu. >> Nie sądzę, żebyśmy robili monoterapie azatiopryną. Ona nie wydaje się być w punkcie, w którym potrzebuje przeszczepu wątroby. D to dość ciężki schemat. Myślę, że E jest echo, ale jeśli nie, to moim zdaniem D. Aha, to było D. Okej. >> Ona ma autoimmunologiczne zapalenie wątroby. Na co czekasz? >> Prawda. Prawda. To naprawdę nie poprawi się w ciągu 3-4 tygodni. To po prostu Oh, tak. Świetnie. Prawda. Bo właśnie zaczynamy. Dlatego zaczynamy od 30 mg prednizonu. Będziemy go stopniowo zmniejszać, prawda? >> Tak. >> Okej. Dziękuję. >> Ostatnie. Ktoś? >> Mogę po prostu przeczytać. >> Które leczenie jest najbardziej odpowiednie dla pacjentów, u których enzymy wątrobowe pogarszają się pomimo standardowego leczenia sterydami? Przepraszam, które leczenie jest najbardziej odpowiednie dla pacjentów, u których enzymy wątrobowe pogarszają się pomimo standardowego leczenia sterydami i izotiopryną? A. Zwiększyć prednizon do 60 mg dziennie lub do 30 mg dziennie w połączeniu z izotiopryną 150 mg dziennie przez co najmniej 1 miesiąc. B. Natychmiast skierować na ocenę do przeszczepu. C. Takrolimus 2 mg dziennie do prednizonu i przepraszam, D. Rozpocząć prednizon i rozpocząć mykofenolan i takrolimus jeden mod, a następnie E. Kontynuować sterydy i azotioprynę w tej samej dawce i powtórzyć enzymy wątrobowe za sześć tygodni. >> Czy to B? Skierować natychmiast na ocenę do przeszczepu. >> Zwiększyć zacząć. Okej. >> Dobrze. Więc macie niewydolność leczenia. Dobrze. Niewydolność leczenia. A pierwszym krokiem w przypadku niewydolności leczenia jest zwiększenie terapii. Prawda. Rozumiem. To ma sens. [Muzyka]