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Bueno chicos, en la clase de hoy vamos a desarrollar el tema de páncreas endocrino, hormonas secretadas por el páncreas.
Bueno, las hormonas peptídicas proteicas se sintetizan todas de la misma manera. Es decir, va a estar la información en el ADN sobre la formación de estas hormonas. Ahí va a estar la información de qué hormona se debe formar. Esta sección del ADN donde está la información de esta hormona que hay que formar se va a transcribir mediante un ARN mensajero, es decir, que va a copiar esa información en el núcleo. Va a salir del núcleo por los poros nucleares y va a ir al citoplasma. En el citoplasma, el ARN mensajero va a ir hasta los ribosomas, que eran los encargados de formar las proteínas, y se va a ir uniendo el ARN de transferencia, que es el que va trayendo los aminoácidos. Y ahí se va produciendo la traducción, formándose una preprohormona.
Esta prehormona va a ir al retículo endoplásmico y se va a transformar en una prohormona, porque se va, en sí, escindiéndose, se va rompiendo por acción enzimática. Y en aparato de Golgi sigue escindiéndose, se sale este pedacito de "pro" y se transforma en una hormona que queda, gracias al aparato de Golgi, envuelto en una vesícula esperando el estímulo para ser secretada.
En el páncreas tenemos islotes de Langerhans, que están compuestos por células que son las células alfa, beta, delta y las células F. Las células alfa conforman el 19% de las células de los islotes y van a secretar una hormona que es el glucagón. El glucagón es una hormona catabólica, lo que hace es movilizar la glucosa, por lo tanto, es una hormona hiperglucemiante. También moviliza los ácidos grasos, los aminoácidos desde las reservas y los lleva a sangre, o sea, que aumenta esos valores en sangre.
Las células beta son mayoritarias en los islotes de Langerhans, componen el 80% de estos islotes y son las que secretan insulina. Esta hormona es la que favorece la incorporación de glucosa en el interior de las células, por lo tanto, tiene un efecto anabólico, favorece el almacenamiento de la glucosa, de los ácidos grasos y de los aminoácidos en el interior celular.
Las células delta de los islotes lo que hacen, están en pequeña proporción (1%), secretan otra hormona que es la somatostatina, que inhibe la secreción de insulina, inhibe la secreción de glucagón e inhibe la secreción de polipéptido pancreático, que es el PP. Y las células F, también están en muy baja proporción, secretan el polipéptido pancreático o PP, que inhibe la secreción de insulina e inhibe a la somatostatina, pero no tiene efectos sobre el glucagón. Lo que hace es enlentecer la digestión.
Bueno, acá tenemos un islote de Langerhans y vemos acá la distribución de las células. Estas que están en azul serían las células alfa. Acá vemos las verdes, que están en mayoría, son las células beta, que secretan la insulina. Estas un poco más grandecitas son las células delta, que secretan somatostatina. Estas serían las células F, que secretan el polipéptido pancreático. Y estos son los acinos, que son los encargados de las secreciones exocrinas del páncreas, que sería el que está a cargo de la secreción enzimática del páncreas, como así también de bicarbonato y agua.
Bueno, existe una regulación paracrina, es decir, una regulación que se va generando en la misma, en el mismo islote de Langerhans entre las células que lo componen. Es decir, que las células alfa que producen glucagón, es decir, el glucagón va a estimular a las células beta para que se secrete insulina, como así también a las células delta para que se libere somatostatina. Pero las células beta, decir la insulina, va a inhibir la secreción de glucagón, como así también la somatostatina va a inhibir la secreción de glucagón y va a inhibir la secreción de insulina. En tanto que el polipéptido pancreático va a inhibir a la somatostatina, como así también va a inhibir a la insulina.
Bueno, vamos a la insulina. Acá tenemos la estructura de la proinsulina. Acá vemos que tiene una cadena A, que es la que está representada en azul, una cadena B, que es la que está representada en rojo, y esta que está en celeste es el péptido conector o péptido C. Es decir, que el péptido C está uniendo la cadena A y la cadena B. Y acá vemos que hay tres puentes de sulfuro: uno que se da en la cadena A y dos puentes de sulfuro que se generan entre la cadena A y la cadena B. Esta es la proinsulina. Esto se produce en las células beta pancreáticas.
Bueno, la proinsulina, que hablamos recién, sí, que tenía la cadena B, la cadena A y el péptido conector, va a sufrir la acción de convertasas, que van a hidrolizar acá la unión del péptido conector con la cadena A y con la cadena B. Entonces va a dar origen a la insulina, que está formada por la cadena A, por la cadena B y por los tres puentes de sulfuro, y va a quedar aparte el péptido C. Esto se van a empaquetar en Golgi juntos y, por lo tanto, se forma una relación equimolar tanto de péptido C como de insulina.
¿Por qué es importante saber esto? Porque si nosotros queremos saber el funcionamiento de las células beta pancreáticas para ver si secretan o no insulina en un diabético 1, no podemos hacerlo debido a que se inyecta insulina. Entonces, si llegamos a medir la insulina, no vamos a saber si lo que estamos midiendo es de producción endógena o es exógena, porque se inyectó la insulina. Entonces, en esos casos, lo que se hace es determinar el péptido C para poder relacionar con el grado de funcionamiento de las células beta pancreáticas.
Bueno, una vez que se formó la insulina, entonces va a quedar lista en vesículas esperando el estímulo para su secreción.
Bueno, ¿cómo sería el mecanismo de secreción de insulina? Bueno, acá tenemos, esto sería una célula beta pancreática y acá vemos que tenemos la vesícula con la insulina en su interior esperando el estímulo para poder secretarse. Uno de los mayores estímulos para la secreción de insulina es la hiperglucemia. Entonces, acá vemos cómo aumenta la glucosa en sangre y va a ingresar a la célula pancreática, la célula beta, mediante un GLUT2, o sea, mediante difusión facilitada, ingresa la glucosa. Y la célula, para asegurarse de la de que la glucosa no vuelva a salir, por acción de la glucoquinasa se transforma en glucosa 6-fosfato.
Una vez que obtenemos este intermediario, entra en la vía metabólica, se va a transformar en piruvato, se va a oxidar, vamos a obtener dióxido de carbono y agua, pero también vamos a obtener energía en forma de ATP. En la célula hay unos canales que son los canales de potasio sensibles a la ATP, de manera tal que cuando aumenta el ATP, se inhiben estos canales y al inhibirse, el potasio no puede salir. Por lo tanto, esto provoca activación del canal de calcio, se abre el canal, entonces el calcio comienza a ingresar y esto hace que interaccione con los microtúbulos, de manera tal que se libere el contenido de la vesícula, es decir, la insulina, hacia la sangre.
Otras sustancias, como por ejemplo, la colecistoquinina o la acetilcolina, se van a unir a receptores específicos que actúan mediante proteínas Gq. Se activa esta proteína Gq, que va a activar a la fosfolipasa C, y esta va a aumentar los segundos mensajeros como el IP3 y el diacilglicerol. El IP3, o inositol trifosfato, que va a actuar sobre el retículo endoplásmico y estos van a liberar su calcio, y ese calcio va a hacer que se fusionen las vesículas con la acetil con la insulina y se libere la insulina. Otro segundo mensajero es el diacilglicerol, que va a activar a la proteína quinasa C y esta va a favorecer la liberación de la insulina.
Por otro lado, si actúa la somatostatina, la somatostatina dijimos que inhibía la secreción de insulina, así que esta va a actuar mediante proteína G y, por lo tanto, va a inhibir a la adenilato ciclasa, no va a formar AMP cíclico, por lo tanto, no se va a activar la proteína quinasa y no se va a liberar la insulina. En cambio, el glucagón, dijimos que estimulaba su secreción, como así también las incretinas también lo hacen. Estos actúan mediante proteínas GS, lo que va a hacer esta, entonces, es activar a la adenilato ciclasa. La adenilato ciclasa va a transformar el ATP en AMP cíclico. Este va a activar a la proteína quinasa y esto va a estimular la secreción de insulina.
Bueno, acá tenemos un receptor de insulina, que es receptor tirosina quinasa. Cuando la insulina se una a su receptor, este se activa y esto desencadena moléculas emisoras de señales intracelulares que van a hacer que las vesículas que contienen al GLUT4 en el interior celular se expongan en la membrana, de manera tal que la glucosa pueda ingresar a la célula. Esto va a ocurrir en tejido adiposo y en músculo esquelético. En reposo, la exposición de los GLUT4 por la acción de la insulina. Cuando cesa la presencia de la insulina, las vesículas se desprenden de la membrana celular. Esto ocurre entre 3 a 5 minutos y regresan nuevamente al interior de la célula, y esto se va repitiendo tantas veces como sea necesario, o sea, dependiente de la presencia de insulina.
Bueno, acá tenemos un gráfico donde se puede ver la glucosa en extracelular, es decir, en sangre, y la glucosa intracelular. Vemos que a medida que aumenta la glucosa fuera de la célula, aumenta la insulina, ¿por qué? Porque la insulina lo que hace es incorporar la glucosa dentro de la célula. Entonces, a medida que aumenta la glucosa afuera de la célula, aumenta la insulina y va incorporando la glucosa adentro de la célula. En cambio, cuando no tenemos la insulina, aumenta acá, por ejemplo, aumentan los niveles de glucosa extracelular, pero intracelular se mantiene bajo, porque siga aumentando solo en sangre, en ausencia de insulina no se puede incorporar al interior celular.
Bueno, acá nuevamente tenemos el receptor de insulina, sí, más detallado, con sus dos dominios alfa, sus dos dominios beta, los puentes disulfuro que estabilizan la unión, receptor tirosina quinasa, como habíamos dicho, que una vez que se activa, activa al sustrato receptor de insulina, que favorece la fosforilación de enzimas y esta a su vez lleva al crecimiento y expresión de genes, a la síntesis de glucógeno, la síntesis de grasa, síntesis de proteínas y esto que habíamos hablado de la exposición de los GLUT4 en la membrana para que pueda ingresar la glucosa.
La insulina en la sangre circula de manera no ligada. Su vida media plasmática es de 6 minutos. Desaparece después de 10 a 15 minutos de la sangre, salvo aquella que esté unida a los receptores en las células efectoras. El resto se va a ir degradando por una enzima que es la insulinasa, sobre todo en el hígado y en menor medida en riñón y en músculo.
Bueno, ¿qué acciones tiene la insulina? Como vemos acá, la insulina lo que hace es favorecer la incorporación de aminoácidos en el músculo, inhibe la liberación o degradación proteica muscular, favorece la incorporación de glucosa en el músculo, favorece la incorporación de glucosa en tejido adiposo, inhibe la liberación de glucosa del hígado y también no permite la lipólisis, es decir, que favorece la lipogénesis, formación de triacilglicéridos en tejido adiposo, no su degradación y, por lo tanto, tampoco favorece la formación de cetoácidos.
Por lo tanto, la insulina es una hormona anabólica que ella lo que se encarga es de asegurar que haya nutrientes que estén almacenados en las células, que estén disponibles entre las comidas para que el tejido lo pueda usar durante el ayuno. Es decir, que la insulina tiene un efecto hipoglucemiante. Como ella incorpora la glucosa dentro de las células, la disminuye en sangre, por eso es una hormona hipoglucemiante. ¿Cómo favorece esto? Aumentando los transportadores GLUT4 en la membrana, entonces de esa manera la glucosa se puede incorporar a la célula. Aumenta la producción de glucógeno, o sea, que la glucosa que va ingresando se va transformando en glucógeno y se va almacenando de esa manera. Y nivela la glucogenólisis porque favorece su almacén, no su degradación, y inhibe la gluconeogénesis para reducir la producción y liberación de glucosa a la sangre.
Bueno, ¿cómo sería el metabolismo de los carbohidratos? Los monosacáridos, por ejemplo, van a ser captados por los hepatocitos y eso va a favorecer la glucólisis, que va a aumentar y de esa manera va a aumentar el acetil-CoA y va a aumentar la síntesis de novo de ácidos grasos de los hepatocitos. También va a haber una glucogénesis aumentada, por lo tanto, va a aumentar el glucógeno hepático. Va a haber mayor captación de monosacáridos por las células musculares, va a aumentar la glucólisis y va a aumentar el glucógeno muscular. Por otra parte, va a haber una captación aumentada por los adipocitos de los monosacáridos, así que va a aumentar la glucólisis, va a aumentar la formación de glicerol 3-fosfato y va a aumentar la síntesis de triglicéridos por los adipocitos.
También la insulina tiene efectos sobre el metabolismo lipídico. Lo que hace es inhibir a la lipasa sensible, que es la hormona del tejido adiposo. Esto hace que no haya lipólisis, por lo tanto, va a disminuir los ácidos grasos libres en sangre y también va a inhibir, por ende, a la oxidación de los ácidos grasos, por lo tanto, va a disminuir también la formación de cetoácidos.
Ahora sí, tenemos páncreas, por ejemplo, se mantienen concentraciones normales de glucosa, ácidos grasos, ácido acetoacético en sangre. Pero si nos extirpan el páncreas, acá ya vemos que no tiene páncreas, entonces vemos cómo va aumentando la glucemia, va aumentando los ácidos grasos, aumentando el ácido acetoacético, porque ya no está la insulina para regular.
Bueno, ¿cómo sería el patrón bifásico de secreción de insulina? Tiene este patrón, que acá vemos que cuando aumenta la glucemia, si acá, por ejemplo, en el minuto cero aumenta la glucemia, vemos como rápidamente se empieza a secretar la insulina. Esta es la insulina que estaba preformada en las vesículas, como vimos anteriormente, así que responde ante esa hiperglucemia mediante el mecanismo que describimos anteriormente, se libera la insulina, por eso aumenta en sangre. Pero después vemos cómo va disminuyendo la insulina y eso es porque se secretó todo lo que estaba preformado en la vesícula. Si sigue aumentada la glucemia, se tiene que volver a sintetizar insulina, por eso tarda un poco, pero después vemos cómo empieza a aumentar nuevamente porque se volvió a sintetizar, respondiendo a estos aumentos de glucemia. Si la glucemia después baja, esta curva defiende. Esta es la síntesis de novo. Esta es la síntesis, o sea, lo que estaba preformada la insulina preformada, y esta sería la insulina de la síntesis de novo.
Bueno, ahora vamos al glucagón. Esta sería la estructura, es una sola cadena, es un polipéptido de 29 aminoácidos.
Bueno, el glucagón entonces se va a estimular por la disminución en la concentración de glucosa en sangre, porque es una hormona hiperglucemiante. Y la insulina inhibe la secreción de glucagón mediante el mecanismo paracrino que habíamos explicado. Bien, acá vemos, tenemos un gráfico de glucemia versus glucagón en sangre. Cuando hay bajos niveles de glucosa en sangre, aumentan los niveles de glucagón. Y a medida que aumenta la glucemia en sangre, va disminuyendo los niveles de glucagón.
Bueno, ¿qué acciones tiene el glucagón? Acá vemos, por ejemplo, que el glucagón va a actuar sobre el músculo, favoreciendo la liberación de aminoácidos, y estos van a ir al hígado para favorecer la formación de glucosa, o sea, que va a estimular a la gluconeogénesis. Por otro lado, también va a actuar a nivel hepático para que se libere la glucosa. Y también va a actuar a nivel del tejido adiposo para favorecer la lipólisis, es decir, la liberación de ácidos grasos libres, que también van a ir, también si aumentan mucho, a la producción de cetoácidos.
La unión del glucagón con su receptor estimula el AMP cíclico, el cual va a activar entonces a la PKA (proteína quinasa A), que van a ir fosforilando a las enzimas y estas enzimas van a contribuir a ese efecto hiperglucemiante que tiene el glucagón. ¿Qué es lo que va a hacer en sí? Va a inhibir a la glucólisis, va a aumentar la gluconeogénesis, va a aumentar la glucogenólisis para obtener más glucosa y de esa manera va disminuyendo los depósitos de glucógeno y va liberando la glucosa a la sangre. Todo esto va a llevar a que genere una hiperglucemia. Y también el glucagón tiene efectos sobre el metabolismo lipídico, favoreciendo la beta-oxidación de los ácidos grasos para obtener mayor energía.
Vamos a ver ahora qué fenómenos metabólicos ocurren durante la inanición. Acá tenemos, por ejemplo, una inanición de más de 24 horas, o sea, un ayuno prolongado. Ahí vamos a ver que hay una depresión de glucógeno hepático, ya fue degradado todo el glucógeno para obtener glucosa y, por ende, energía. Aumenta la descarga simpática, o sea, que va a aumentar la adrenalina en sangre. Esto va a provocar la inhibición de la secreción de insulina, va a estimular la secreción de glucagón. El glucagón, por su lado, va a estimular a la lipasa hormono sensible. Esta lo que hacía era favorecer la lipólisis en el tejido adiposo, por lo tanto, va a haber más ácidos grasos libres y estos van a ir a la formación de cuerpos cetónicos. Por otro lado, también la glucosa sanguínea está muy baja, la glucólisis está disminuida y va a haber un desdoblamiento de proteínas, va a aumentar la gluconeogénesis por la llegada de aminoácidos y esto va a ser que la glucosa sanguínea se normalice o queden parámetros bajos.
Somatostatina. La somatostatina tiene un papel menor en el control de la glucosa sanguínea. Es un péptido de solo 14 aminoácidos. Actúa de forma paracrina, como lo vimos, e inhibe tanto a la insulina como al glucagón. La somatostatina es producida por el páncreas y es la misma que se produce en cerebro y en intestino. Por lo tanto, actúa localmente sobre las células adyacentes, como ya lo vimos. Por lo tanto, la somatostatina actúa para modular la secreción de las principales hormonas. De eso es lo que ella se encarga. Y los otros efectos que tiene es reducir la motilidad del estómago, reduce la motilidad del duodeno y de la vesícula biliar, disminuye la secreción como la absorción por el tubo digestivo. Se propuso que la función principal de la somatostatina sería ampliar el período durante el cual se asimilan los nutrientes hacia la sangre, prolongando su disponibilidad.
Bien, y en cuanto al polipéptido pancreático, es lineal, tiene 36 aminoácidos. En una ingesta de comida proteica o grasas se estimula su secreción y también la hipoglucemia lo estimula. La hiperglucemia va a disminuir, por lo tanto, los niveles plasmáticos de polipéptido pancreático. Y también lo que hace es inhibir la contracción de la vesícula biliar y la secreción de enzimas pancreáticas, como así también de bicarbonato. Otras acciones que tiene el polipéptido pancreático son inhibir la secreción de ácido gástrico y disminuir la motilidad del tracto gastrointestinal. Por lo tanto, se dice en términos generales que el polipéptido pancreático lo que hace es ralentizar el proceso digestivo.
Bien, y en cuanto a las alteraciones que se pueden producir, las alteraciones que se pueden producir por desequilibrios en estas hormonas sería, por ejemplo, la diabetes tipo 1, la diabetes tipo 2, que se da por alteraciones con la insulina, donde acá tenemos un cuadro comparativo donde podemos ver que la tipo 1 también es sinónimo de diabetes de inicio juvenil y la tipo 2 se da durante la etapa adulta. La tipo 2 tiene una predisposición genética muy fuerte, en tanto que la 1 es moderada. En la tipo 1, el problema es que se destruyen las células beta que producen insulina, por lo tanto, no hay insulina. Y en el tipo 2, hay insulina, pero el problema está en los tejidos, en el receptor, que genera resistencia a la insulina, o sea, hay insulina, pero la insulina no puede actuar. La tipo 1 generalmente se da en personas menores de 30 años y la tipo 2 en personas mayores de 40 años. La tipo 1 aparece abruptamente, en cambio, la tipo 2 ya es de aparición más gradual. Las tipo 1 tienen un peso, son flaquitos, no son obesos, en cambio los tipo 2 generalmente son obesos. En la tipo 1, la insulina está baja o ausente, y en la tipo 2 está normal o elevada. Y en cuanto a las complicaciones que suelen aparecer como graves en el tipo 1, o sea, las complicaciones que aparecen son las cetoacidosis, que son urgencias médicas, y en la tipo 2, el coma hiperosmolar. En cuanto al tratamiento, la tipo 1 siempre tiene que inyectar insulina y la tipo 2, con el tiempo, va a requerir insulina, pero es con dieta, ejercicio y hipoglucemiantes.
Entonces, redondeando la idea, si disminuye la insulina, va a haber inhibición de la lipoproteína lipasa 1, que es una enzima que está en los vasos sanguíneos. Así que cuando va pasando la VLDL, va degradando los triglicéridos, pero si está inhibida, esto no lo puede hacer, por lo tanto, va a aumentar la concentración de triglicéridos plasmáticos. La insulina normalmente inhibe a la lipasa hormono sensible, por lo tanto, si no hay insulina, va a estar estimulada y si está estimulada, va a haber degradación de triglicéridos en tejido adiposo, por lo tanto, va a aumentar la movilización de ácidos grasos libres en sangre. Se eleva en sangre y va a haber inhibición de enzimas glucolíticas. Se va a inhibir la glucólisis, va a haber disponibilidad reducida de glucosa 6-fosfato, se va a sintetizar ácidos grasos libres, va a haber mayor captación por el hígado de estos ácidos grasos, va a aumentar el acetil-CoA, por lo tanto, va a haber formación de cetoácidos.
Bueno, ¿cuáles serían las consecuencias clínicas? Se va a producir entonces la diabetes mellitus. Esta diabetes mellitus va a generar, por lo que dijimos anteriormente, cetoacidemia o cetoacidosis e hiperglucemia, o sea, formación de cuerpos cetónicos y aumento de glucosa en sangre. Estos cuerpos cetónicos aumentados en sangre, como son ácidos, generan aumento de protones que van a ser amortiguados por iones bicarbonato, pero no va a ser suficiente, por lo tanto, va a generar una acidosis metabólica. Van a aumentar la formación de sales, o sea, se van a unir los cuerpos cetónicos con sodio, con potasio, y aumentan las pérdidas con la orina, por lo tanto, se lleva trastornos electrolíticos. Se activa el centro del vómito, que va a provocar más deshidratación. La hiperglucemia, como es un osmolito activo, genera una hiperosmolaridad sanguínea que puede llevar al coma. Y como se va a saturar el transportador renal para la glucosa, se va a empezar a perder glucosa con la orina, eso se llamaba glucosuria, y la glucosa va a arrastrar agua, por lo tanto, va a generar deshidratación y esto le va a provocar sed al paciente, por eso la polidipsia. Y este sería el cuadro entonces que va a aparecer durante la diabetes.
Hasta acá fue la clase de hoy, chicos. Espero se haya entendido. Cualquier duda, exprésenla por el foro. Hasta luego.