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以下是与 Manolas Kellis 的对话，这是他第三次来到播客。他是麻省理工学院的教授，也是麻省理工学院计算生物学小组的负责人。这次我们深入探讨了科学、生物学和遗传学。所以这是一个小小的实验，Manolas 在生物学基础知识和最新的前沿研究之间来回穿梭。他在这方面是大师，所以我只是坐着享受这段旅程。这次谈话发生在早上 7 点，对我来说，这是又一期播客节目，是在通宵工作之后。而且，正如宇宙总是有幽默感一样，这一期节目对我大脑的理解能力来说是一个很大的挑战，但我尽力了，而且我从不回避好的挑战。
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顺便说一句，生物学，无论是大脑中的生物学还是身体各种系统中的生物学，每次都让我感到敬畏。当我想到如此混乱的一团，起源于海洋中卑微的起源，却能够实现如此复杂而强大的生命机制，并且在自然界所有想要摧毁它的力量下得以生存时，我感到敬畏。这与我们人类设计的计算系统截然不同，这让我觉得，为了创造人工智能和人工智能意识，我们可能不得不彻底重新思考我们如何设计计算系统。
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现在，这是我和 Manolis Kellis 的对话。
所以，你在麻省理工学院的团队正在试图理解人类疾病的分子基础，在你看来，最大的挑战是什么？
别提了，我是说，理解人类疾病的复杂性是现代科学中最复杂的挑战。因为人类疾病的复杂性与人类基因组一样复杂，与人脑一样复杂，而且在很多方面甚至更复杂，因为我们对疾病复杂性了解得越多，我们就越开始理解基因组复杂性、表观基因组复杂性、大脑回路复杂性、免疫系统复杂性、癌症复杂性等等。
所以，传统上，人类疾病是遵循基础生物学的。你基本上会理解基础生物学和模式生物，比如老鼠、果蝇和酵母。你会理解哺乳动物生物学、动物生物学和真核生物学，以一种渐进的复杂性层次来接近人类的系统发育。你会在这些物种中进行扰动实验，看看如果我敲除一个基因会发生什么。基于这些基因的敲除，你基本上就能找到一种驱动人类生物学的方法，因为你会理解这些基因的功能。然后，如果你发现人类基因位点，也就是你从人类遗传学映射到该基因的某个东西，与特定的 #-}人类疾病相关，你就会说，现在我知道了该基因在模式生物中的功能，我现在可以去理解该基因在人类中的功能了。
但这都在改变，这已经发生了巨大的变化。所以，那是过去做基础生物学的方式。你会从动物模型、真核生物模型、哺乳动物模型开始，然后你会走向人类。在过去一二十年里，人类遗传学发生了巨大的变化，以至于人类遗传学现在实际上正在驱动基础生物学。人类基因组中的突变信息比任何其他物种都要多。
你说的突变信息是什么意思？
所以，扰动是理解系统的方式。工程师构建系统，然后他们从内到外了解它们是如何工作的。科学家通过扰动来研究系统。你基本上会说，如果我戳那个气球会发生什么，我会用超高分辨率拍摄它。如果你不了解空气动力学或流体动力学，如果它里面充满了水等等。所以你可以通过扰动进行实验，然后科学过程就是构建最适合数据的模型，设计新的实验来最好地测试你的模型并挑战你的模型等等。科学基本上也是如此。如果你试图理解生物科学，你基本上想做一些扰动，然后驱动模型。
那么，这些扰动如何让你理解疾病呢？
所以，如果你知道一个基因与疾病有关，你不想仅仅知道它与疾病有关，你想知道疾病机制是什么，因为你想去干预。我喜欢这样描述：传统上，流行病学，也就是疾病的观察性研究，一直是关于将一件事与另一件事相关联。所以，如果你有很多患有肝脏疾病的酗酒者，你可能会说，也许酗酒导致了肝脏疾病，或者患有肝脏疾病的人会用酒精来自我治疗，所以这种联系可能是双向的。
遗传流行病学是关于将基因组的变化与表型差异相关联，然后知道因果关系的方向。所以，如果你知道一个特定的基因与疾病有关，你基本上可以这样说：在小鼠中扰动该基因会导致小鼠出现 X 表型。那么，在人类中扰动该基因会导致人类患上这种疾病。所以，我现在可以弄清楚与该生物表型在疾病中相关的详细分子表型是什么。所以，这一切都是关于理解疾病机制，理解与之相关的通路、组织和过程，这样我们就知道如何干预。然后你可以开出也改变这些过程的特定药物，你可以开出也影响这些过程的生活方式改变等等。
这是一个多么美丽的谜题要去解决，比如什么样的扰动最终会产生这种涟漪效应，导致整个群体患病，然后你先研究动物，比如老鼠，然后看看这可能如何与人类联系起来？弄清楚微小的扰动如何以一种稳定方式导致动物患病，这个谜题有多难？
我们在动物身上让谜题变得更简单，因为我们一次只扰动一个基因。这就是动物模型的优点。你可以基本上解耦扰动，你只做一个扰动，而且你一次只做强烈的扰动。
在人类身上，这个谜题极其复杂，因为，我当然，你不会做人类实验。你等待自然选择和自然遗传变异来做它自己的实验，而它已经在人类群体中进行了数百年甚至数千年，并且在导致人类群体的历史中已经进行了数十万年。所以，你基本上利用了我们每个人都携带的这种自然遗传变异。我们每个人都携带六百万个扰动。所以，我对你进行了六百万次实验，对我自己进行了六百万次实验，对地球上七十亿人中的每一个人都进行了六百万次实验。
六百万是什么？
六百万个在人类群体中分离的独特遗传变异。我们每个人都携带数百万个多态性位点。多态性意味着多种形式，变异意味着我们每个人都有从母亲那里继承的单核苷酸改变，这基本上可以被认为是微小的扰动。大多数它们什么都不做，但有些会导致我们之间看到的各种表型差异。双胞胎之所以相同，是因为这些变异完全决定了我将在 93 岁时看起来如何。
你对这种数据集满意吗？它足够大吗？地球上的人口是否太多或太少？
是的，所以，它是否足够大是一个功效分析问题。在我们所有的拨款申请中，我们都会根据我想要检测的效应大小以及两种形式的自然变异来进行功效分析。所以，每次你进行扰动时，你都在问，我正在将形式 A 变为形式 B。形式 A 有一些自然的遗传变异，一些自然的表型变异围绕着它，形式 B 也有一些自然的遗传变异，一些自然的表型变异围绕着它。如果这些变异很大，而 A 和 B 的均值之间的差异很小，那么你的功效就很小。均值相差越远，效应越大，功效就越大。标准差越小，功效就越大。
所以，基本上，当你问它是否足够大时，当然不是对所有事情都足够大，但我们已经对许多更强的效应和更紧密的分布有了足够的功效。所以，这是一个充满希望的消息，存在基因组的某些部分，它们具有强大的效应，具有小的变异。
没错。不幸的是，在许多情况下，这些扰动是疾病的基础。所以，这不一定是一个好消息，有时这是一个糟糕的消息。基本上，有些人病了，但如果我们能弄清楚是什么导致了疾病，我们就能帮助他们变得更好，并帮助许多不携带确切突变但携带相同通路突变的人变得更好。这就是我们所说的基因的等位基因系列。你基本上在不同的人身上有同一个基因的许多扰动，每个人的频率在人类群体中都不同，并且对个体特征有不同的影响。
所以，你说过去会有这些关于扰动和动物模型的小型实验。今天的这个解谜过程是什么样的？
我们基本上有大约七十亿人，每个人携带大约六百万个突变。你基本上有一个巨大的基因型与表型的矩阵，通过系统地测量这些个体的表型。测量这种表型的传统方法是一次只看一个特征。你会收集家庭，然后你会描绘出强效应的系谱，我们称之为孟德尔突变。也就是说，一个突变以显性或隐性但强效应的形式遗传，基本上一个基因座在疾病中起着非常大的作用，然后你可以在一个家庭中比较携带者和非携带者，在另一个家庭中比较携带者和非携带者，并对数百甚至数千个家庭这样做，然后追踪这些遗传模式，然后弄清楚起作用的基因是什么。
这是你在讲座或演讲中展示的那个矩阵吗？
那个矩阵是我的演讲中看到的那些东西的输入。所以，基本上，那个矩阵传统上是强效应基因。现在的矩阵看起来是这样的：不是系谱，不是家庭，你基本上有成千上万甚至数十万个不相关的个体，每个人都有他们所有的遗传变异和他们的表型，例如身高、血脂，或者他们是否患有某种疾病。这就是现代观点。不是去家庭，而是去拥有一个表型的无关个体。
而现在，随着我们在所有这些科学领域中不断成熟，我们正在大规模的医疗系统或巨大的队列中进行这项工作，这些队列对数百种表型进行了非常好的表型描述，有时还包括我们完整的电子健康记录。所以，你现在可以开始关联的不仅仅是一个基因在一个家庭中的分离，不仅仅是数千个变异与一个表型的分离，而是现在你可以进行数百万个变异与数百个表型的关联。
作为一名计算机科学家，解开那个矩阵，将其分解为与这些元素相关的生物学层次，真是梦想成真。这就像世界上最伟大的谜题。你可以通过投入越来越多的关于不同基因组区域功能以及这些功能如何在不同组织中以及在疾病背景下发生变化来解决这个谜题。这就是我和许多其他团队正在做的事情。我们试图系统地将这种遗传变异与表达水平上的分子变异、基因调控电路的表观基因组水平以及单细胞水平上的细胞功能联系起来，使用单细胞分析。然后，通过计算将所有这些海量知识与数千种由数千种变异扰动的性状联系起来。
这好像是我们上次谈论过的事情。所以，在不同层面上会发生这些效应。你说在单细胞层面，你试图看到由于某些扰动而发生的事情。所以，这不仅仅是扰动与疾病之间的谜题，而是扰动，然后在细胞层面、器官层面、身体层面的效应。你是如何将其分解成你的团队正在研究的内容的？
你基本上是在解决这个领域中的一些难题。你如何分解一个困难的疾病，并将其分解成你可以开始解决的谜题？这里存在一种斗争。计算机科学家喜欢难题，他们会说，“哦，我想构建一个能够计算地解开整个东西的方法。”这很有诱惑力，也很吸引人。但生物学家只是喜欢通过实验来解耦这种复杂性，通过实验来剥离复杂性的层次。这就是许多现代工具，我的团队和其他人已经开发和使用的工具。事实上，我们可以通过一次测试一种细胞类型或一次测试一个细胞来找到剥离这些复杂性层次的技巧。
你可以基本上说，与阿尔茨海默病相关的遗传变异对人类大脑有什么影响？人类大脑听起来像一个器官，当然，一次只考虑一个器官。但人类大脑当然有几十个不同的脑区，每个脑区内又有几十种不同的细胞类型。每一种神经元，每一种神经胶质细胞，包括星形胶质细胞、少突胶质细胞、小胶质细胞，以及神经细胞和血管细胞以及共存于大脑中的免疫细胞，还有不同类型的兴奋性和抑制性神经元之间的相互作用，以及皮层不同神经元层之间的相互作用。所有这些都在认知、与环境的互动、大脑的维护、能量需求、为大脑提供血液和氧气、清除由人类高度活跃的认知产生的碎片方面发挥着不同的作用。
所以，所有这些事情基本上都可以通过计算来解开，但通过实验，你可以对大脑的几十个区域、数百名个体、数百万个细胞进行单细胞分析。然后，你就有了一些可以拼凑起来理解这种复杂性的谜题碎片。
首先，人类大脑，人类大脑中的细胞是最……好吧，也许我有点浪漫化了，但认知似乎非常复杂。将它分解到细胞层面来理解阿尔茨海默病似乎非常具有挑战性。你基本上是在寻找一种方法，即基因组中的某种扰动会导致细胞出现某种明显的重大功能障碍？
正是如此。所以，人类遗传学做什么？人类遗传学基本上观察从遗传变异到疾病的整个过程。所以，人类遗传学基本上已经收集了数千例阿尔茨海默病病例和数千例年龄、性别、环境背景等匹配的对照组。然后观察了那个图谱，你问的是，个体遗传倾向是什么，它们与阿尔茨海默病有多大关系。这实际上非常成功。所以，我们现在有超过 27 个不同的基因座，这些是与阿尔茨海默病相关的基因组区域，在这个端到端的层面上。
但是，一旦你将这个非常长的路径分解成更小的层次，你就可以说，从遗传学来看，基因调控元件水平上的表观基因组改变是什么？遗传变异会扰动附近的控制区域，其影响要大得多。
你是指在下游影响方面更大，还是指可测量效应方面更大？
A 与 B 变异实际上是如此清晰地定义，当你走向更短的分支时。因为一个遗传变异会影响阿尔茨海默病，这是一条非常长的路径。这基本上意味着，在每个人携带的数百万个六百万个变异的背景下，那个单一的核苷酸对最终有一个可检测的影响。这简直是令人难以置信的，这竟然是可能的，但确实如此。
所以，希望是，或者从科学角度来说，检测导致疾病的改变的最有效的地方是管道的早期，越早越好。这是一个权衡。如果你在管道的早期进行，那么现在这些表观基因组改变中的每一个，例如这个增强子控制区域，可能活跃度降低了 50%，这是一个巨大的影响。现在你可以问，改变基因组中的一个调控区域，在一个细胞类型中，对疾病有多大影响？那么这条路径现在就很长了。
如果你看表达，从遗传变异到基因表达的路径通过许多增强子区域，因此在基因水平上是一个更微妙的影响。但现在你更接近了，因为一个基因的作用是……在只有 20,000 个其他基因的背景下，而不是一个增强子在 200 万个其他增强子的背景下起作用。所以，你基本上现在有了遗传学、表观基因组学、电路学、转录组学、基因表达水平，然后是细胞学，你基本上可以这样说：我可以测量这些细胞的各种特性。当我拥有这种遗传变异时，钙流入速率是多少？突触密度是多少？电脉冲传导率是多少，等等。所以，你可以沿着通往疾病的这条路径测量事物，你也可以测量内表型。你可以测量你的大脑活动，你可以进行大脑成像，你可以测量……我不知道，心率、脉搏、血脂、分泌的血液量等等。然后，通过所有这些，你基本上可以找到因果关系，通往疾病的路径。
除了细胞层面还有什么吗？你提到了生活方式干预或改变作为一种方式，或者能够开出生活方式的改变。那器官呢？那整个身体的功能呢？
绝对是。所以，基本上，当你去看医生时，他们总是测量……你的脉搏，你的身高，你的体重，你的 BMI。这些都是非常基本的变量。但如今，通过数字设备，你可以开始为每个人测量数百个变量。你也可以通过测试来表型化认知能力。阿尔茨海默病患者有认知测试，你可以想象，你通常会为认知衰退进行这些测试，这些微小的……你有一些具体的问题。你可以想象扩大认知测试的范围。
所以在老鼠身上，你会进行实验，比如它们如何逃出迷宫，如何找到食物，是否会回忆起恐惧，是否会在新环境中颤抖等等。在人类身上，你可以有更丰富的表型，你可以说，不仅仅是器官层面的成像，以及器官层面的各种其他活动，而且你也可以在生物体层面进行。你可以进行行为测试，它们在共情能力方面表现如何？在记忆力方面表现如何？在长期记忆与短期记忆方面表现如何？等等。
我喜欢你称之为表型。我猜是的，但就像你的行为模式可能在生命周期中发生变化一样？你的记忆能力，你的共情能力，你的情感能力，你的智力，也许？
是的，智力有数百个变量。你可以是数学智力、文学智力、解谜智力、逻辑智力。它可以是数百种东西。而所有这些，我们都能越来越好地测量。
而所有这些都可以与整个管道联系起来。我们过去认为这些都是单一变量，比如智力。这太荒谬了。基本上，有几十种不同的基因控制着每一个变量。你可以想象，想象我们在一个电子游戏中，我们每个人都有力量、耐力、剩余能量等等的测量值。但是你可以点击其中每一个，比如五个主要的条形图，每一个都会给你数百个条形图。
你可以说，好的，对于我的机器学习任务，我想要一个具有这些特定智力形式的人。我现在需要……这 20 个不同的东西。然后你可以组合这些东西，然后将它们与……当然，在特定任务中的表现联系起来。但你也可以将它们与可能影响大脑不同部分的遗传变异联系起来，例如你的额叶皮层与你的颞叶皮层与你的视觉皮层等等。所以，影响你大脑不同部分基因表达的遗传变异可以影响你的……音乐能力、听觉能力、嗅觉能力……几十种不同的表型可以分解成……数百个认知变量，然后将每一个与数千个与之相关的基因联系起来。
所以，喜欢角色扮演游戏的人，我们能控制的变量太少了。如果我们在模拟中生活，这是一个电子游戏，我感到兴奋。我为这个电子游戏的质量感到兴奋。游戏设计师做得非常好。
我们印象深刻。我不知道，昨晚的日落有点不真实。
是的，是的，画面。
说得对。
让我们回到宏观视角。我们一直在谈论疾病的遗传起源，但我认为探讨理解哪些疾病最重要，特别是与你们正在研究的内容联系起来，是很有趣的。
很难说哪些疾病最重要。重要性有许多衡量标准。一种是生活方式的影响。我的意思是，如果你看看 COVID，对生活方式的影响是巨大的。所以，理解 COVID 很重要，因为它影响了福祉，在工作能力、住房能力、工作能力、社交支持圈能力等方面，对数百万美国人产生了巨大的影响。所以，这是重要性的一方面。
所以，基本上，精神障碍，阿尔茨海默病对美国人的福祉有着巨大的影响。无论它是否杀死某人多年，它都有巨大的影响。所以，重要性的第一个衡量标准就是福祉，对生活质量的影响。
绝对是。第二个衡量标准，更容易量化，是死亡。头号杀手是什么？头号杀手实际上是心脏病。每年有 65 万美国人死于心脏病。第二名是癌症，有 60 万美国人。第三名，远远落后于名单的是事故。所有事故加起来。所以，基本上，你……你读新闻，事故，比如……发生了一场巨大的车祸，引起了广泛关注。但死亡人数，第三名，远远落后，167,000 人。下呼吸道疾病，所以是哮喘，呼吸困难等等，160,000 人。阿尔茨海默病，第四名，第五名，120,000 人。然后是中风、脑动脉瘤等等，147,000 人。糖尿病和代谢紊乱等，85,000 人。流感是 60,000 人。自杀是 50,000 人。然后是过量用药等，等等，名单继续往下。
当然，今年 COVID 已悄然成为第三大杀手，有……超过 10 万美国人，而且还在增加。但是，如果你想想……我们使用什么，哪些疾病最重要？你必须同时考虑生活质量和死亡人数，以及失去的年数。
而且，每一种疾病，你都可以将其视为……也包括恐怖袭击和校园枪击事件，例如导致死亡的事件。你可以将其视为可以解决的问题。有些问题比其他问题更难解决。这就是方程的一部分。
所以，也许如果你看看这些疾病，看看心脏病、癌症、阿尔茨海默病，或者像精神分裂症和肥胖症。不是一定杀死你，而是影响生活质量。哪些问题是可解决的，哪些不可解决？哪些更难解决？
我喜欢你的问题，因为它将其置于全球努力的背景下，而不仅仅是局部努力。所以，基本上，如果你从全球角度来看，运动和营养是我们社会可以做得更好的两项干预措施。所以，如果你考虑廉价食品的可用性，它热量极高，对你非常不利，比如很多加工食品等等。所以，如果我们改变这个方程，并且作为一个社会，我们让健康食品的可用性变得更容易，并且在麦当劳给汉堡定价，就像它对健康系统的成本一样，那么人们就会开始购买更健康的食物。
所以，基本上，这就是一种社会干预，如果你愿意的话。同样，增加共情能力、增加教育、增加社会框架和支持，基本上会导致更少的自杀。它会导致更少的谋杀。它会导致更少的……总死亡人数。所以，这是我们可以作为社会做的事情。
你也可以考虑外部因素与内部因素。所以，外部因素基本上是传染病，如 COVID、流感等。内部因素基本上是……癌症和阿尔茨海默病，基本上你的基因最终会……驱动你走向那里。
然后，当然，所有这些因素，每一种疾病都有遗传成分和环境成分。所以，心脏病，你知道，巨大的……然后它们有贡献。阿尔茨海默病，它就像…… 60% 以上是遗传的。所以，我认为它大约是 79% 的遗传度。所以，基本上，这意味着仅遗传就解释了 79% 的阿尔茨海默病发病率。是的，有 21% 的环境成分，你可以……丰富你的认知环境，丰富你的社交互动，多读书，学习一门外语，去跑步，……过一种更充实的生活。所有这些实际上都会减少阿尔茨海默病。但由于巨大的遗传足迹，其影响是有限的。
这太迷人了。所以，这些问题中的每一个都有遗传成分和环境成分。所以，当有遗传成分时，我们能做些什么来解决其中一些疾病？你研究过什么？你有什么可以说的，关于这里可解决或可理解的问题？
我的团队研究遗传成分。但我认为，理解遗传成分即使对环境成分也有巨大的影响。为什么？因为遗传学让我们能够接触到机制。如果我们能改变机制，如果我们能影响机制，我们也许就能抵消一些环境成分。
有趣。所以，理解导致疾病的生物机制对于能够干预非常重要。但是，当你能够干预时，你……我喜欢给的类比是，例如，对于肥胖症。你知道，把它想象成一个巨大的脂肪浴缸。有来自你饮食的脂肪进入，也有来自你运动的脂肪出来。这是一个输入输出方程，也是每个人都在关注的方程。但是你的新陈代谢会影响那个……浴缸。你的新陈代谢控制着你燃烧能量的速度，控制着你储存能量的速度，它还教你控制输入和输出方程的各种阀门。
所以，如果我们能从遗传学中了解这些阀门，我们就可以操纵这些阀门。即使环境给你喂了很多脂肪，而你只排出一点点脂肪，你只需要在浴缸上再戳一个洞，把很多脂肪排出去。
是的，这太迷人了。所以，我们不仅仅是被动地观察我们的遗传学。我们了解得越多，我们就能想出越多的实际治疗方法。我认为这是一个重要方面，当人们考虑强效应与弱效应变异时，需要认识到这一点。
所以，有些变异有强效应。我们谈论过这些孟德尔疾病，其中一个基因具有足够大的效应……渗透性等等，以至于你可以在有病例和无病例的家庭中追踪它，等等。但是，即使是……所以，这些是每个人都说“哦，那是我们应该关注的基因，因为那是强效应基因。”
我喜欢从不同的角度来看待它。这些是基因，其遗传影响具有强效应，因为它们被容忍了。因为每次我们有与疾病相关的遗传关联时，它取决于两件事。第一，显而易见的是，基因是否对疾病有影响。第二，更微妙的是，是否存在遗传变异，并且在人类群体中分离和传播，影响该基因。有些基因非常非常重要，如果你稍微动一下它们，那个人就会死亡。那些基因没有变异，你找不到遗传关联。如果你没有变异，这并不意味着基因没有作用。它仅仅意味着基因不容忍任何突变。所以，当没有变异时，这实际上是一个强烈的信号。
没错。
基因变异很少的基因非常重要。你可以根据基因的变异程度来对基因的重要性进行排名。而那些变异很少但与疾病无关的基因，这是一个很好的衡量标准，可以说明“哦，那可能是一个发育基因，因为我们不擅长测量那些表型。”所以，这是进化排除突变的基因，但我们却看不到它们与我们现在能测量的任何东西相关联。那可能是胚胎早期致死。
你刚才说的胚胎早期致死是什么意思？
意思是，如果你没有它……
好吧，有很多东西是稳定功能性生物体所必需的，贯穿始终，对于整个物种，我想。如果你看精子，它表达数千种蛋白质。精子真的需要数千种蛋白质吗？不，但它可能只是在测试它们。我的猜测是，这些蛋白质的错误折叠是失败的早期测试。所以，在数百万个可能的精子中，你选择那些没有严重错误折叠数千种蛋白质的子集。
所以，这是一种断言，这是正确遵循的？
是的。
所以，快速失败。
所以，基本上，如果你看哺乳动物对新生儿的投资，这种投资在资源方面是巨大的。所以，哺乳动物基本上进化出了快速失败的机制。基本上，在发展早期几个月……当然，在个人层面，当你失去……你未来的孩子时，这是可怕的。但在某些方面，那个孩子要发展并度过剩余的几个月几乎没有希望。所以，从进化的角度来看，快速失败可能是哺乳动物的一个好原则。当然，人类有大量的医疗资源，你可以……给那些孩子一个机会。而且，我们有更多的成功，让那些携带这些强携带者突变的人有机会。但如果他们甚至在头三个月都无法存活，我们就不会看到他们。
所以，这就是为什么当我们说，哪些基因最重要时，是具有强效应突变的基因，还是具有弱效应突变的基因？嗯，你知道，可能还没有定论。因为具有强效应突变的基因基本上……它们不再那么重要了。而那些只有弱效应突变的基因，通过遗传学理解它们有弱效应突变，并理解它们对疾病有因果作用，我们就可以说，太好了，进化只容忍了该基因的 2% 的变化。在药物方面，我可以进去并诱导该基因 70% 的变化，也许我会戳破浴缸上的另一个洞，而这在许多其他强效应遗传变异中并不容易控制。
好的，所以，这里有一个跨越群体的美丽地图，你称之为强效应和弱效应。所以，有很多突变的东西和很少突变的东西，没有突变的东西。你有一张地图，它描绘了谜题。
是的。所以，当我说的强效应是指个体突变层面。所以，基本上，基因……所以，你必须首先考虑基因对疾病的影响。还记得我之前是如何描绘那张地图的，从遗传学到表型？那个基因可能对疾病有强效应，但遗传变异可能对基因有弱效应。所以，基本上，当你问那个遗传变异对疾病的影响时，可能是那个遗传变异对基因影响很大，然后基因对疾病影响很小。或者，可能是那个遗传变异对基因影响很小，然后基因对疾病影响很大。
我们关心的是对疾病影响很大的基因。但遗传学给了我们完整的方程。我认为，如果我们结合遗传学和表达变异，来问哪些基因变化很大，以及哪些基因与疾病高度相关，即使遗传变异对它们的改变很小，那么这些就是最好的干预场所。这些是最好的地方，在药物方面，即使我有一个适度的影响，我也会对疾病产生强大的影响。而那些对疾病有巨大影响的遗传变异，我可能无法在不影响其他各种事情的情况下改变那个基因太多。
有趣。是的，好的。所以，这就是我们正在看的。那么，在哪些疾病可以得到帮助方面，我们发现了什么呢？
别提了。我们发现了太多了。我们的疾病理解随着遗传学的出现发生了巨大的变化。我的意思是，我们以前根本不知道会涉及到的地方。
我基因组中最糟糕的事情之一是我有年龄相关性黄斑变性（AMD）的遗传易感性。这是一种失明，会导致你的中心视力随着年龄增长而逐渐丧失。我的风险增加很小。我有 8% 的几率。你只有 6% 的几率。
平均而言。
是的。顺便说一句，当你说的“我的”是指字面上的你自己的意思时，你知道这一点。
我知道这一点。
是的，这在某种程度上……哲学上来说，这是一个相当强大的东西。所以，带着它生活……也许那是……我们同意下次再谈。顺便说一句，为了听众，我们下次将专注于科学，然后是哲学。但思考这一点很有趣。你对自己的了解越多，从遗传信息中了解到的关于疾病的信息就越多，这如何改变你对生活的看法？
所以，那里有很多影响。有一种叫做遗传例外主义，它基本上认为遗传学与所有其他事物截然不同，是一种决定论。
嗯，下次再谈。
所以，这是一个很好的预告。
所以，回到 AMD。基本上，对于 AMD，我们不知道它是由什么引起的。你知道，直到遗传学被研究出来，它一直是个谜。现在，我知道我有这种易感性，这让我可以做出一些生活选择。第一，但第二，导致这种易感性的基因给了我们关于它实际上是如何运作的见解。
这是一个遗传学给我们带来完全意想不到的东西的地方。有一个补体通路，这是一个免疫功能通路，它出现在……AMD 相关的大多数基因座中。这基本上告诉我们，哇，这个眼部疾病有一个免疫基础，人们之前根本没有想到过。
如果你看看补体，它最近也与精神分裂症有关。有一种小胶质细胞参与突触修剪。突触是神经元之间的连接。在“用进废退”的观点下，我们的大脑认知和其他能力，你基本上有……小胶质细胞，它们是免疫细胞，它们在你的大脑中不断穿梭，然后修剪未被利用的神经元连接，修剪突触连接。
在精神分裂症中，人们认为修剪发生了变化。基本上，如果你没有以正确的方式修剪你的突触，你就会增加患精神分裂症的风险。这是精神分裂症完全出乎意料的事情。当然，我们知道它与神经元有关，但补体复合物的作用，它也与 AMD 有关，现在也与精神分裂症有关，这是一个巨大的惊喜。
什么是补体复合物？
它基本上是一组基因，补体基因，它们基本上具有各种免疫作用。正如我之前所说，我们的免疫系统已被用于身体的许多不同角色。所以，它们实际上扮演着许多不同的角色。而且，不知何故，免疫系统与突触修剪过程有关。
正是这个过程。
所以，免疫细胞被用于修剪突触。
你是如何弄清楚的？一个人如何弄清楚这种错综复杂的连接……管道的连接？
让我再举一个例子。所以，阿尔茨海默病。你最有可能认为它会起作用的地方显然是大脑。所以，我们基本上有了这个……路线图表观基因组联盟对人类表观基因组的看法。这是有史以来最大的人类表观基因组图谱，涵盖了 127 种不同的组织和样本，测量了数百名捐赠者的几十种表观基因组标记。
所以，我们从中了解到的是，你基本上可以绘制出身体每个组织中活跃的基因调控元件。然后，我们将这些基因调控活跃图谱，也就是人类基因组的哪些区域在不同组织中开启，联系起来。然后，我们可以回头说，与疾病相关的遗传基因座在哪里？这是我的团队，我认为是第一个在 2010 年的这篇 Ernst Nature Biotech 论文中做到的。
基本上，我们第一次能够表明，特定的染色质状态，特定的表观基因组状态，在那种情况下是增强子，在疾病相关的变异中是富集的。我们在一年后的 Ernst Nature 论文中进一步推进了这一点，然后在几年后的 Roadmap Epigenomics 论文中。
基本上，你之前提到的那个矩阵，实际上是我们第一次能够看到哪些遗传特征的遗传变异富集在身体的哪些组织中。而且，很多那个地图都很有道理。如果你看各种免疫特征，比如过敏和 1 型糖尿病等，你基本上可以看到它们在富集，与这些特征相关的遗传变异在 T 细胞、B 细胞和造血干细胞等中的增强子中是富集的。所以，这在很多方面都得到了证实，这些免疫特征确实富集了免疫细胞。
如果你看……如果你看 2 型糖尿病，你基本上只在一个样本类型中看到了富集，那就是胰腺岛。我们知道 2 型糖尿病……基本上源于胰腺岛 β 细胞中胰岛素的失调。而这……非常精确，非常精确。
如果你看血压，你会期望血压在哪里发生？嗯，我不知道，也许在你的新陈代谢中，在你处理咖啡的方式等方面。也许在大脑中，你如何感到压力会增加你的血压等等。我们发现的是，血压特异性地定位在心脏的左心室。所以，心脏中左心室的增强子包含许多与血压相关的遗传变异。
如果你看身高，我们发现特异性地富集在胚胎干细胞增强子中。所以，让你长得更高或更矮的遗传变异实际上是在发育干细胞中起作用。这完全说得通。
如果你看炎症性肠病，你基本上发现炎症是免疫的，也是肠道疾病，是消化。而且，事实上，我们看到了双重富集，在免疫细胞和消化细胞中。所以，这基本上告诉我们，这在两个方面都起作用。炎症性肠病有一个免疫成分，也有一个消化成分。
而最大的惊喜是阿尔茨海默病。我们有七个不同的脑样本。我们发现，在与阿尔茨海默病相关的遗传变异的脑样本中，没有任何富集。这令人难以置信。我们的大脑真的在疼痛。
到底是怎么回事？
到底是怎么回事是，大脑样本主要是神经元、少突胶质细胞和星形胶质细胞，就其组成的细胞类型而言。所以，这基本上表明，与阿尔茨海默病相关的遗传变异可能不在少突胶质细胞、星形胶质细胞或神经元中起作用。
那么它们可能在什么中起作用呢？第四种主要的细胞类型实际上是小胶质细胞。小胶质细胞是驻留在你大脑中的免疫细胞。
哦，太好了。免疫……哦，哇。
它们是 CD14+，这是那些细胞的表面标记物。所以，它们是 CD14+ 细胞，就像在血液中循环的巨噬细胞一样。小胶质细胞是驻留在你大脑中的单核细胞。它们是组织特异性单核细胞。你身体的每一个组织，比如你的脂肪，也有很多驻留的巨噬细胞。M1 与 M2 巨噬细胞的比例在肥胖症中起着巨大的作用。所以，基本上，这些免疫细胞无处不在。
但是，基本上，我们通过这种完全无偏见的视角，即哪些组织可能构成不同疾病的基础，发现阿尔茨海默病在小胶质细胞中极其富集，但在其他细胞类型中却完全没有。
那么，我们应该如何理解这一点呢？如果从组织的角度来看，这仅仅是疾病倾向的指示，还是它以某种方式为我们提供了治疗途径？
这非常多地是后者。如果你看……治疗方法，你必须从某个地方开始。你要做什么？你要基本上制作分析，来操纵那些细胞类型中的那些基因和那些通路。所以，在我们知道作用组织之前，我们甚至不知道从哪里开始。我们基本上束手无策。但是，如果你知道作用组织，甚至更好，如果……
你知道行动的途径，那么你就可以基本上筛选你的小分子，不是为了基因，而是可以直接为该细胞类型中的通路进行筛选，这样你就可以基本上开发一个高通量的多路复用系统，你知道的，一个机器人系统，用于测试你喜欢的那些你知道是安全有效的分子，你知道的，那些分子能够击中那个特定的基因等等。你可以基本上筛选这些分子，对抗那些在那个通路中起作用的基因组，或者直接对抗通路，通过拥有一个细胞测定。然后你就可以基本上进入小鼠体内进行实验，并基本上找出操纵这些过程的方法，这些方法可以让你回到人类身上，进行临床试验，基本上说，好的，我确实能够逆转小鼠中的这些过程，我能在人类身上做同样的事情吗？所以，对组织的了解会给你治疗的途径，但这并不是全部，在弄清楚疾病的机制方面还有许多额外的步骤。我的意思是，所以这确实很有希望，也许，稍微往后退一步，你提到了所有这些谜题，这些谜题是通过《自然》杂志的论文解决的，我的意思是，你提到了从肥胖到阿尔茨海默病，甚至精神分裂症，我想你提到了，而且只是弄清楚这一点实际的方法是什么？所以，确实，我提到了很多疾病，我的实验室也研究很多不同的疾病，原因在于，如果你看看生物学，过去是，你知道的，动物学系和技术学系，你知道的，病毒学系等等。麻省理工学院是第一批建立生物学系的学校之一，就像，哦，我们要研究所有的生命。突然，为什么会这样呢？因为DNA和基因组的出现，以及DNA的中心法则，DNA制造RNA，混合蛋白质，在很多方面统一了生物学。你突然可以研究病毒或细菌中的转录过程，并对酵母、果蝇甚至哺乳动物产生巨大影响，因为认识到了这些共同的潜在过程。同样，DNA统一了生物学，遗传学正在统一疾病研究。所以你曾经有，你曾经有，你知道的，我不知道，心血管疾病科，以及，你知道的，神经疾病科，神经退行性疾病科，以及，你知道的，基本上是免疫和癌症等等。所有这些都在不同的实验室里进行了研究，你知道的，因为这是有道理的，因为基本上第一步是了解组织的功能，我们知道与心血管疾病等相关的组织，但是人类遗传学正在发生的是，所有这些，所有这些我们建立起来的墙壁和建筑都在崩溃。原因在于，遗传学在很多方面揭示了意想不到的联系。所以突然，我们现在必须让免疫学家来研究阿尔茨海默病，他们从未参与其中，他们完全在另一个建筑里。同样，对于精神分裂症，我们现在必须担心所有这些相互关联的方面，对于代谢性疾病，我们发现大脑的贡献，所以突然，我们必须从另一个建筑里叫来神经科医生，等等。所以，在我看来，基本上说，哦，我是一个研究免疫性疾病的遗传学家，这已经没有意义了。我的意思是，这太荒谬了，因为，我的意思是，是的，当然，在很多方面，你仍然需要专注于，但是我们正在做的是，我们基本上说，我们将追随遗传学带我们去的地方。通过建立这些庞大的资源，通过研究我们最新的地图，现在有833种组织，下一代表观基因组路线图，我们现在称之为epimap，有833种不同的组织。利用这些，我们基本上发现了540种不同的疾病的富集。这些富集不是，哦，太好了，你们研究那个，我们研究这个。它们令人惊叹地交织在一起。当然，有很多模块化，但是有一些增强子在广泛的组织中活跃，这些疾病在广泛的组织中活跃。所以基本上，有些增强子在组织中活跃，有些疾病在所有组织中富集。所以基本上，有这些多因素的，还有另一类，我喜欢称之为多因素疾病，它们基本上在到处闪耀。在很多方面，它，你知道的，基本上跨越了这些以前在这些部门之间建立的墙壁。而多因素疾病可能以前的结构部门没有能力处理。我的意思是，再次，这可能是一个浪漫化的问题，但是，你知道的，物理学中有万物理论。你认为有可能从遗传学的角度朝着一个几乎是万物疾病理论的方向发展吗？所以，如果这种统一继续下去，有可能吗？你是否以这种方式思考，试图从根本上理解疾病是如何产生的？所以，这种统一不仅是可以预见的，而且是不可避免的。我认为这是不可避免的。我们必须走向那里。你不能再当专家了。如果你是一个基因组学家，你必须是每一种疾病的专家。原因在于，要解决精神分裂症，你需要的对人类基因组电路的根本理解，这个根本电路对于解决阿尔茨海默病至关重要。而同样的电路对于解决代谢性疾病也至关重要。而同样的电路对于解决免疫性疾病和癌症，以及，你知道的，每一种疾病都至关重要。所以，所有这些疾病都有相同的子任务。我在我的课上讲动态规划。动态规划就是关于不重复工作，而是重复你做过一次的工作。所以，基本上，我们说，哦，太好了，你知道的，你们在免疫楼里的人，去解决所有事情的根本电路。然后你们在精神分裂症楼里的人，去分别解决所有事情的根本电路，这是疯狂的。所以，我们必须走到一起，建立一个电路小组，一个电路建筑，试图解决所有事情的电路。然后免疫方面的人将把这些知识应用于所有与免疫功能障碍相关的疾病。而精神分裂症方面的人将与免疫方面的人和神经方面的人互动。而所有这些人将与电路方面的人互动，等等。所以，如果你愿意，这就是我团队的当前结构。所以，基本上，我们正在做的是专注于根本电路。但同时，我们也是我们自己工具的使用者。通过与我们提到的每一种疾病的许多其他实验室合作，我们基本上有一个重点是心血管疾病，冠状动脉疾病，心力衰竭等等。我们有一个免疫重点，针对几种免疫性疾病。我们有一个癌症重点，针对转移性黑色素瘤和免疫治疗反应。我们有一个精神疾病重点，针对精神分裂症，自闭症，创伤后应激障碍和其他精神疾病。我们有一个阿尔茨海默病和神经退行性疾病重点，针对亨廷顿病，肌萎缩侧索硬化症，以及，你知道的，与阿尔茨海默病相关的疾病，如额颞叶痴呆和路易体痴呆。当然，还有一个巨大的重点是阿尔茨海默病。我们有一个代谢重点，关于运动和饮食的作用，以及，你知道的，它们如何影响整个身体和许多不同组织的代谢器官。所有这些都与电路接口。原因在于，这是另一个计算机科学原理，吃你自己的狗粮。如果每个人都吃自己的狗粮，狗粮会更好吃。微软Excel、Word和PowerPoint之所以如此重要和成功，是因为开发它们的人员在日常任务中使用了它们。你不能仅仅构建一个电路，然后说，好了，各位，拿走这个电路，我们完成了，而不成为这个电路的使用者。因为然后你就会回去，因为我们涵盖了从表观基因组分析，使用比较基因组学，找到基因组中的重要核苷酸，构建人类基因组中基因的基本功能图谱，人类基因组的基因调控元件。我的意思是，多年来，我们发表了一系列关于如何首先使用比较基因组学找到人类基因的论文。如何找到作为基因调控基石的基序，在比较基因组学中使用。然后如何使用表观基因组学找到这些基序如何组合并在特定组织中起作用。如何使用表观基因组学和调控基因组学将调控因子与增强子联系起来，并将增强子与其目标基因联系起来。所以，多年来，我们基本上构建了所有这些基础设施，以理解我喜欢说的，人类基因组的每一个核苷酸，以及它在人体的主要细胞类型和组织中的作用。我的意思是，这不是一件小事，这是一项巨大的任务，需要整个领域来完成。而这是我的团队和许多其他团队一起承担的。我们还，而这一点可能使我的团队与众不同，我们还与每一种疾病的专家合作，以进一步加深我们对疾病的理解，甚至在某些情况下与制药公司合作，以实现治疗。因为我们对基本电路有深刻的理解，以及它如何让我们现在能够改进电路，而不仅仅是将其视为一个黑盒子，而是基本上说，好的，我们需要一个更好的细胞类型特异性布线，我们现在在组织特异性层面拥有。所以我们正在关注这一点，因为我们了解，你知道的，来自疾病方面需求的。所以你对整个流程有了一个概念。我的意思是，也许你可以满足我一个很好的问题，那就是从科学的角度，如何从对疾病一无所知，到你说，进入整个流程，并实际获得一种治愈该疾病的药物或治疗方法？这是一个极其漫长的道路，也是一个极其巨大的挑战。而我试图争辩的是，它是在理解的阶段进展，而不是一次一个基因。生物学的传统观点是，有一个博士后研究员研究这个基因，另一个博士后研究员研究那个基因，他们会弄清楚关于那个基因的一切，这就是他们的工作。我们已经意识到疾病是多么的多基因。所以我们不能再有一个博士后基因了。我们现在必须有这些跨领域的需求。我将沿着这些需求描述通往电路的道路。而我们现在正在并行地进行所有这些路径，跨越数千个基因。第一步是你有遗传关联。我们稍微谈到了孟德尔途径和多基因途径的关联。所以，孟德尔途径是通过家庭来寻找基因区域，最终找到导致特定疾病的基因。多基因途径是基本上在不相关的个体中，在一个巨大的基因型与表型的矩阵中进行观察，然后找到一个特定的变异影响疾病的命中。一直到最后。然后我们现在有了一个联系，不是基因和疾病之间的联系，而是遗传区域和疾病之间的联系。而这个区别大多数人都不理解。所以我将稍微解释一下。为什么我们没有基因和疾病之间的联系，但我们有遗传区域和疾病之间的联系？原因在于，与疾病相关的93%的遗传变异根本不影响蛋白质。所以，如果你看人类基因组，有20,000个基因，有32亿个核苷酸。只有1.5%的基因编码蛋白质。其余的98.5%不编码蛋白质。如果你现在看看疾病变异的位置，93%的变异位于基因之外。当然，基因是富集的，但它们只富集了三倍。这意味着，仍然有93%的遗传变异位于蛋白质之外。为什么这很困难？为什么这是一个问题？问题在于，当一个变异位于基因之外时，你不知道什么基因会受到这个变异的影响。你不能简单地说，哦，它靠近这个基因，让我们把这个变异和这个基因联系起来。原因在于，基因组电路通常是长距离的。所以，你基本上有那个遗传变异，它可能位于一个基因的内含子中。内含子是编码蛋白质的外显子之间的区域。所以，蛋白质被分成外显子和内含子。每个外显子编码一部分氨基酸，然后它们被剪接在一起，形成最终的蛋白质。所以，那个遗传变异可能位于一个基因的内含子中。它与基因一起被转录，被处理，然后被剪接掉。但它可能根本不影响这个基因。它可能实际上影响一个距离一百万个核苷酸远的另一个基因。所以，它只是顺便跟着，尽管它与这个附近的区域毫无关系。没错。让我举个例子。与肥胖最强的遗传关联是在这个fto基因中发现的，脂肪和肥胖相关基因。所以，这个fto基因被反复研究，人们做了大量的实验。他们发现fto实际上是一种RNA甲基转移酶。它基本上创造了，它影响了我们所说的表观转录组。就像基因组可以被修饰一样，转录组，基因的转录物也可以被修饰。我们基本上说，哦，太好了，这意味着表观转录组在肥胖中起着至关重要的作用，因为那个基因fto，你知道的，显然是遗传基因座所在的地方。我的团队与一个由Melina Klausmitzer领导的优秀团队合作研究了fto。我们发现，这个fto基因座，尽管与肥胖相关，但并不涉及fto基因。遗传变异位于fto基因的第一个内含子中。但它控制着irx3和irx5这两个基因，它们位于120万个核苷酸远的地方，几个基因远。哦，天哪。我该怎么看待这件事呢？因为这不是很复杂吗？所以，我几年前在一次会议上被介绍的方式是，这是Manolis Kellis，他写了2015年最令人沮丧的论文。原因在于，整个制药行业都非常确信，那个基因座中有一个单一的基因。因为在某些基因座中，你有大约三十几个基因都位于同一个关联区域。你就会想，天哪，这些基因中是哪个呢？但即使是这个问题，也假设是其中之一，而不是某个遥远的随机基因，就像我们的论文所展示的那样。所以，基本上，我们的论文表明，你不能忽略电路。你必须首先弄清楚电路。所有这些长距离的相互作用，每一个遗传变异如何影响每一个基因在每一个可想象的组织中，跨越数百个个体。然后，你现在拥有了其中一个构建块，甚至不是所有的构建块，用于他们去理解疾病。所以，好的，所以，拥抱电路的整体性，正确。但是，所以回到从一无所知到疾病，再到治疗的问题。那么下一步是什么呢？所以，你基本上必须首先弄清楚组织。然后描述你如何弄清楚组织。你通过获取所有这些位于蛋白质之外的非编码变异来弄清楚组织。然后弄清楚表观基因组富集是什么。原因在于，谢天谢地，存在收敛性。不同的基因座以不同的方式影响相同的过程。这是我们领域的救星。事实是，如果我查看与阿尔茨海默病相关的数百个遗传变异，它们会定位在少数几个过程中。你能澄清一下为什么这很有帮助吗？就像它们以完全相同的方式出现在特定的过程中一样？是的，所以基本上，有少数几个生物过程是潜在的，或者至少在每一种疾病中起着最大的作用。所以在阿尔茨海默病中，你基本上有，你知道的，也许10种不同类型的过程。其中一种是脂质代谢，一种是免疫细胞功能，一种是神经元能量学。所以这些只是少数几个过程。但是你有多重病变，多重遗传扰动与这些过程相关。所以，如果你看精神分裂症，它是兴奋性神经元功能，它是抑制性神经元功能，它是突触修剪，它是钙信号传导等等。所以，当你查看疾病遗传学时，你在这里有一个命中，在那里有一个命中，那里有一个命中，那里有一个命中。基因的完全不同的部分。但事实证明，所有这些命中都是钙信号传导蛋白。哦，酷。你就像，啊哈，这意味着钙信号传导很重要。所以那些一次只关注一个医生的人不可能看到这个画面。你必须成为一个基因组学家。你必须看组学，整体的画面来理解这些富集。但是你提到了收敛性。所以，与疾病相关的任何东西都会出现。让我来解释一下收敛性。收敛性是一个非常美好的概念。所以，你基本上有这四个基因，它们都收敛于钙信号传导。所以，基本上，它们各自以自己的方式起作用，但一起作用于同一个过程。但是现在，在每一个基因座中，你都有许多增强子控制着每一个基因。这是另一种收敛性，其中七个不同增强子的失调可能都收敛于一个基因的失调，然后这个基因又收敛于钙信号传导。而在每一个增强子中，你可能有多个遗传变异分布在许多不同的人群中。每个人都有自己的不同突变。但所有这些突变都影响着那个增强子。而所有这些增强子都影响着那个基因。而所有这些基因都影响着这个通路。而所有这些通路都在同一个组织中起作用。而所有这些组织都在汇聚于精神分裂症的同一个生物过程中。你正在说，救星是，这种收敛似乎发生在许多疾病中，基本上是所有疾病。因为我们研究过的每一种疾病，我们都发现了表观基因组富集。你是怎么做到的？你基本上拥有所有与该疾病相关的遗传变异。然后你询问在一个特定组织中活跃的所有增强子。对于540种疾病，我们基本上发现，确实存在富集。这意味着存在共性。从共性中，我们可以获得见解。所以，用数学术语来说，我们基本上正在构建一个经验先验。我们正在使用贝叶斯方法来基本上说，太好了，所有这些变异在一个特定的基因座中，都同样有可能重要。所以，在一个遗传基因座中，你基本上有十几个变异是共同遗传的。因为人类基因组中的遗传方式是通过减数分裂过程中的所有这些重组事件。你基本上有，你知道的，你可能继承了三个第三号染色体，例如，在你的身体里。它来自四个不同的部分。一部分来自你的父亲，一部分来自你的母亲，一部分来自你的父亲，另一部分来自你的母亲。所以，基本上，我抱歉，来自你母亲的母亲。所以，你基本上有一份来自你父亲，一份来自你母亲。但是你从母亲那里继承的那份是你母亲的母亲和她父亲的染色体的混合体。而你从父亲那里继承的那份是你父亲的母亲和她父亲的染色体的混合体。所以，当染色体排列和对齐时发生的断点，基本上通过这些交叉事件确保了。它们确保了每个子细胞在减数分裂过程中，你基本上有，你知道的，一个精子与一个卵子结合，形成一个卵子，形成一个受精卵。你基本上有一半的基因组来自那里，一半的基因组来自母亲。但是为了点亮，而不是对齐，你基本上有这些交叉事件。这些交叉事件基本上导致了来自你外祖母的整个块和来自你外祖父的整个块的共同遗传。经过许多代，这些交叉事件并非随机发生。有一个叫做prdm9的蛋白质，它基本上引导双链断裂，然后导致这些交叉。而这个蛋白质对重组热点只有少数几个有偏好，这导致了这些共同遗传模式之间只有少数几个断裂。所以，尽管有六百万个变异，有六百万个基因座，你知道的，这种变异是以块状继承的。而每一个块状都有大约二十几个遗传变异，它们都相关。所以，在fto的情况下，不仅仅是一个变异，而是89个常见变异，它们都与肥胖有着巨大的关联。其中哪些是重要的呢？如果你只看一个基因座，你一无所知。但是如果你看许多基因座，你基本上会说，啊哈，它们都在那个特定的案例中，在同一个表观基因组图谱中富集。那个案例是间充质干细胞。这些是产生你棕色脂肪和白色脂肪的祖细胞。祖细胞就像早期的发育物质。所以，你从一个受精卵开始，那是一个全能细胞类型，它可以做任何事情。然后你分化，你知道的，那个细胞分裂分裂分裂。然后每一次细胞分裂都导致了专业化。现在你有了中胚层谱系和外胚层谱系和内胚层谱系。它们基本上导致了你身体的不同部分。外胚层将产生你的皮肤，外胚层意味着外面，胚层是皮肤。所以是外胚层。但它也产生你的神经元和你的整个大脑。所以那是很多外胚层。中胚层产生你的内脏，包括血管，你知道的，你的肌肉等等。所以，你基本上有这个渐进的分化。然后，如果你进一步深入那个谱系，你基本上有一个谱系，它将产生你的肌肉和骨骼，还有你的脂肪。如果你进一步深入你的脂肪谱系，你基本上有了你的白色脂肪细胞。这些是储存能量的细胞。所以，当你吃很多但又不怎么运动时，就会有过多的卡路里，过多的能量。你用这些做什么？你基本上创造了，你花费了大量的能量来创造这些高能分子，脂质，当你需要时，你可以燃烧它们。所以，如果你不运动，吃得过多，就会导致肥胖。因为你的身体就像，哦，太好了，我有这么多卡路里，我要储存它们。更多的卡路里，我要储存它们。哦，更多的卡路里。你知道的，42%的欧洲染色体有储存脂肪的倾向。这可能是在，你知道的，食物稀缺时期被选择的，就像我们离开非洲的时候。你知道的，在冰河时代之前和期间。你知道的，可能有一些选择，那些向北迁移的个体能够储存更多的能量。所以，你基本上现在有了这个谱系，它决定你是想在白色脂肪中储存能量，还是在基础脂肪中燃烧能量。事实是，你的脂肪，你知道的，我们对脂肪的看法很糟糕。脂肪是你最好的朋友。脂肪既可以储存所有这些过量的脂质，这些脂质否则会循环在你的身体里造成损害。但它也可以直接燃烧卡路里。如果你有太多的能量，你可以选择燃烧一些作为热量。所以，基本上，当你感到寒冷时，你正在燃烧能量来加热你的身体。你正在燃烧所有这些脂质，你正在燃烧所有这些碳水化合物。所以，我们基本上发现的是，与肥胖相关的遗传变异，在许多这些区域，反复地在间充质干细胞增强子中富集。这给了我们一个线索，关于哪些遗传变异可能驱动了整个关联。我们最终得到了一个叫做rs1421085的遗传变异。在89个变异中，这个变异是我们预测的疾病的病因。哇。所以，回到那些步骤。第一步是弄清楚相关的组织，基于整体富集。第二步是弄清楚负责的核苷酸，或者一组核苷酸。第三步是弄清楚被那个因果变异破坏的基序。基本上，它如何起作用？变异不仅仅是破坏元素，它们会破坏特定调控因子的结合。所以，基本上，第三步是，如何找到负责的基序，就像基因调控词，基因调控的基石，负责那个失调事件。第四步是找出正常情况下哪个调控因子结合那个基序，现在无法结合了。然后，一旦你有了调控因子，你能否弄清楚如何，在它发展之后，如何修复它？这正是下一步。你现在知道如何干预了。你基本上有一个调控因子，你有一个基因，你可以操纵它。你说，嗯，也许那个调控因子在肥胖中起着全局作用。我可以操纵那个调控因子。只是为了澄清一下，当我们说操纵时，在人类生命的尺度上，一个人能得到帮助吗？当然，当然。所以，我想她的理解是第一步。不，不，但是操纵基本上意味着你现在开发了针对它的治疗方法，药物治疗，或者你开发了其他影响该基因表达的干预措施。当你的理解是遗传层面时，药物治疗看起来是什么样的？是的，抱歉，如果这是一个愚蠢的问题。不，不，这是一个绝妙的问题。但我想留到稍后我们开始谈论治疗时再讨论。完美。我们已经谈过了前四个步骤。还有两个。所以，基本上，第一步是弄清楚，我的意思是，零步，起点是遗传学。之后的第一步是弄清楚作用的组织。第二步是弄清楚负责的核苷酸或一组核苷酸。第三步是弄清楚基序和上游调控因子。第四步。第五步和第六步是目标是什么？所以，第五步是，太好了，我现在知道了调控因子，我知道了基序，我知道了组织，我知道了变异。它实际上做了什么？所以，你现在必须追溯到生物过程和介导该生物过程的基因。所以，知道所有这些现在可以让你找到目标基因。如何做到？通过进行扰动实验，或者观察表观基因组的折叠，或者观察该遗传变异对基因表达的遗传影响。我们三者都使用。让我一一介绍。其中之一是物理连接。这是基因组自身的折叠。你如何弄清楚折叠？这有点跑题，但这是一项超级棒的技术。把基因组想象成我们刚才谈到的那种巨大的包装。把两米长的DNA放进比两米DNA小一百万倍的东西里。那是一个单细胞。你基本上有这种巨大的包装。这种包装基本上导致染色体以紧密的方式缠绕。然而，这些方式在功能上是可以重新打开和重新关闭的。所以，我可以进去，通过切碎意大利面汤，放上胶水，然后连接被切碎的片段来弄清楚这种折叠。然后通过这些连接事件进行测序，以弄清楚染色体的这个区域，染色体的那个区域曾经靠近。这意味着它们在相互作用，尽管它们在基因组本身上很远。所以，这种切碎、测序和重新粘合基本上给了你基因组的折叠。我们说，切碎它如何帮助你弄清楚哪些部分在原始折叠中是靠近的？你有一碗面条。继续。在那碗面条里，有些面条靠近。是的。所以，扔进一堆胶水。你基本上把面条固定在原位。扔进一个切割器，把面条切成小块。现在扔进一些连接酶，让那些自由的片段重新连接在一起。在某些情况下，它们会重新连接你刚刚得到的。但这非常罕见。大多数时候，它们会重新连接任何靠近的东西。你现在已经把交叉的红色面条和蓝色面条粘在一起了。然后你反转胶水。胶水消失了。然后你对它进行大量的测序。大多数时候，你会发现红色片段与红色片段。但是你可以专门选择那些不是来自同一片段的连接事件，通过某种方式标记，然后选择那些。然后你的测序，你寻找红色与蓝色的匹配。就像被粘合在一起的，但不是直接靠近的东西。这揭示了蓝色面条和红色面条的连接。你跟我到目前为止都跟上了吗？是的。很好。所以，我们，你知道的，我们做了这些实验。物理的。那是物理的。那是第一步。物理的。而物理揭示的是拓扑关联域。基本上，基因组的大块，它们在拓扑上不，你知道的，连接在一起。那是物理的。第二个是遗传连接。它基本上说，在拥有不同遗传变异的个体之间，它们的基因表达有何不同？还记得我之前说的，遗传学和疾病之间的道路是巨大的吗？但是我们可以将其分解，来看遗传学和基因表达之间的道路。所以，与其使用阿尔茨海默病作为表型，我现在可以使用irx3的表达。基因a的表达。然后我可以观察所有拥有那个位置的g的基因，以及所有拥有那个位置的t的基因。然后说，哇，事实证明，这个基因的表达对于拥有t的个体比对于拥有g的个体要高。所以，这基本上给了我一个遗传变异，一个基因座或区域，以及附近基因表达之间的遗传连接。好的。在遗传连接方面，我想我明白了。太棒了。所以，第三个连接是活动连接。什么是活动连接？它基本上说，如果我查看833个不同的表观基因组，每当这个增强子活跃时，这个基因就活跃。这给了我这个DNA区域和那个基因之间的活动连接。然后第四个是扰动。我可以在那里进去，你知道的，炸毁那个区域，看看哪些基因的表达发生了变化。或者我可以进去，过度激活那个区域，看看哪些基因的表达发生了变化。所以，我想这和活动很相似。是的。是的，所以基本上，它和活动很相似。我同意。但是它是因果关系，而不是相关关系。再次，我有点奇怪。不，不，你百分之百正确。它完全一样。但是扰动，我介入。是的。我基本上拿了一堆细胞。所以，你知道的，CRISPR对吧？CRISPR是这种基因组引导和切割机制。乔治喜欢称之为基因组破坏。所以，你基本上能够，第一，你基本上可以拿一个你放入CRISPR系统的引导RNA。CRISPR系统会扫描基因组，找到匹配的地方，然后切割基因组。所以，你知道的，我跑题了。但它是一种细菌免疫防御系统。所以，基本上，细菌不断受到病毒的攻击。但有时它们会战胜病毒，然后把这些病毒切碎。在它们的基因组中，它们会记住这个基因座，这个CRISPR基因座，它代表着聚集的重复序列，等等。所以，基本上，它是一种插入重复序列结构，其中有重复区域，然后是插入的可变片段，它们基本上匹配病毒。所以，当它第一次被发现时，人们就假设这可能是一种细菌免疫系统，它会记住它杀死的病毒的战利品。然后细菌会传递，你知道的，它们会进行DNA的横向转移，然后传递这些记忆。所以，下一个细菌会说，哦，你杀死了那个家伙。当那个家伙再次出现时，我会认出他。而CRISPR系统基本上被演化成一种细菌适应性免疫反应，用于识别不应该存在的异物，并切割它们的基因组。所以，它是一种RNA引导的RNA切割酶，或者是一种RNA引导的DNA切割酶。所以，有不同的系统，有些叫做DNA，有些叫做RNA。但所有这些都记得这种，你知道的，病毒攻击。所以，我们现在作为一个领域所做的，你知道的，通过JENNIFER DONNA，EMMANUEL CARPENTER，ZHANGFENG等人的工作，就是将这种细菌免疫防御系统作为一种切割基因组的方式。你基本上拥有这种引导系统，它允许你使用RNA引导将酶带到基因组的特定基因座进行切割。这太迷人了。所以，这已经是一种自然机制，一种自然的切割工具，在那个特定环境中很有用。是的。而我们就像，嗯，我们可以用那个东西来，实际上，它是一种已经存在于体内的很好的工具。是的。是的，它不在我们的身体里，它在细菌的身体里。它是由酸奶行业发现的。他们试图制造更好的酸奶，并试图让他们的酸奶培养物中的细菌对病毒更具抵抗力。他们研究细菌，然后发现，哇，这个CRISPR系统很棒，它允许你抵御它。然后它被哺乳动物系统所利用，而哺乳动物系统并不使用任何类似的东西作为一种靶向方式，将这些DNA切割酶带到基因组的任何基因座。你为什么要切割DNA来做任何事情？原因在于，我们的DNA有一个DNA修复机制。如果基因组的某个区域被随机切割，你基本上会扫描基因组，寻找任何匹配的东西，并利用它进行同源性修复。所以，我们部署的原因是我们现在有一个备用副本。一旦我母亲的副本被失活，我就可以使用我父亲的副本。而在其他地方，如果我父亲的副本被失活，我就可以使用我母亲的副本进行修复。这叫做同源性修复。所以，你所要做的就是切割，仅此而已。你不需要修复。这正是下一步。你不需要修复，因为它已经内置了。这正是下一步。但是修复可以通过引入大量的同源片段来利用。这些片段不是你父亲的版本，而是你想要的任何其他版本。所以，你通过引入大量的其他东西来控制修复。这正是你进行基因组编辑的方式。这就是CRISPR。这就是它在流行文化中如此精彩的原因。人们使用这个词。我从未，嗯，那太棒了。这是CRISPR区域的解释。基因组破坏，然后是一堆你想要的序列的创可贴。你可以控制创可贴的选择。当然，还有新一代的CRISPR。有一种叫做prime editing，最近在媒体上非常受关注。基本上，它不是像以前那样进行双链断裂，你知道的，基因组破坏。你基本上进行单链断裂。你基本上只切断两条链中的一条，让你能够，你知道的，剥离，而不会完全破坏它，然后进行局部修复，使用一个与你最初带到那个位置的RNA相耦合的引导。一个愚蠢的问题，但是CRISPR是否像听起来那样棒和酷？我的意思是，从技术上讲，作为一种操纵我们基因组的工具，在积极的意义上，你知道的，操纵，或者是否有缺点，在这整个我们正在谈论的治疗的背景下？是的，或者理解。所以，所以，所以，当我教我的学生CRISPR时，我给他们看标题为“基因组编辑工具彻底改变了生物学”的文章。然后我给他们看这些文章的日期。它们是2004年，也就是CRISPR发明前五年。原因在于，它们谈论的不是CRISPR，而是锌指酶。这是另一种将这些切割器带到基因组的方法。设计正确的锌指蛋白，正确的氨基酸序列，它们将靶向基因组的特定长片段，这是一个非常困难的方法。因为，你知道的，对于你想要靶向的每一个位置，你需要设计一个特定的调控因子，一个特定的蛋白质，它将匹配那个区域。嗯，还有另一种技术叫做TALENs。它们基本上是，你知道的，只是使用蛋白质来，你知道的，将这些切割器引导到基因组的特定位置。这需要一个庞大的生物工程师团队来设计一套氨基酸，以靶向你基因组的特定序列。CRISPR之所以如此革命性，是因为，而不是让这个工程师团队为你想靶向的每一个基因座设计一套新的蛋白质，你只需在电脑上输入，然后合成一个RNA引导。CRISPR的美妙之处不在于切割，也不在于修复。所有这些以前都存在。在于引导。而唯一改变的是，它使引导更容易，通过，你知道的，只需输入RNA序列，然后系统就可以扫描DNA来找到它。所以，编码，切割器的工程设计更容易。在，在那个方面，有点像深度学习与老式机器学习的故事。一些具有挑战性的部分被自动化了。好的。所以，但是CRISPR只是一个切割技术。是的。是的。然后，设计不同的切割技术是该领域挑战和令人兴奋的机会的一部分。是的。是的。所以，现在，我们，你知道的，这是一个关于CRISPR的大括号。但是现在，你，你知道的，当我们谈论扰动时，你基本上现在能够，不仅仅是观察增强子和基因之间的相关性，而是真正地进去，要么摧毁那个增强子，看看基因的表达是否改变，或者你可以使用CRISPR靶向系统，引入的不是破坏和切割，而是你可以将CRISPR系统与，CRISPR系统通常称为CRISPR cas9，因为cas9是蛋白质，它会来切割。但是有一个版本的蛋白质叫做dead cas9，它的切割部分被失活了。所以，你基本上使用d cas9，dead cas9，来引入一个激活剂或一个抑制剂。所以，你现在可以问，这个增强子是否通过这个修改过的CRISPR改变了这个基因。这个CRISPR已经从细菌中修改过来用于人类。你可以现在修改cas9使其成为dead cas9。然后你可以进一步修改它来引入一个调控因子。你可以打开或关闭那个增强子，然后看看它对那个基因的影响。所以，这是将基因座与目标基因联系起来的四种方式。这就是第五步。好的。第五步是找到目标基因。第六步是那个基因到底做什么？你基本上现在去操纵那个基因，看看哪些过程发生了变化。然后你可以问，嗯，你知道的，在这个特定的案例中，在fto基因座中，我们发现了间充质干细胞，它们是白色脂肪和棕色脂肪或米色脂肪的祖细胞。我们发现了rs-1421085核苷酸变异作为因果变异。我们发现了一个大的增强子，我喜欢称之为ob1，为了肥胖一号，就像最强的增强子，与任何东西相关。而ob1就像一个胖乎乎的演员。我不知道你是否还记得他。是的。所以，你基本上正在使用这种绝地武士的心灵技巧来找出，谢谢，基因组的位置，增强子，基序，上游调控因子，它是arid 5b，富集相互作用域5b。那是一种蛋白质，它会正常结合。那个蛋白质通常是一个抑制剂。它抑制了这个超级增强子，这个巨大的12,000个核苷酸的母体调控控制区域。它关闭了irx3，这是一个位于60万个核苷酸远的基因。以及irx5，这是一个位于120万个核苷酸远的基因。所以，关闭它们的效果是什么？这正是下一个问题。第六步是这些基因到底做什么？所以，我们接着问irx3和rx5做什么。我们做的第一件事是观察个体。对于那些irx3表达更高或更低的个体。然后我们观察了基因组中所有其他基因的表达。我们只是寻找相关性。我们发现iric 3和rx-5都与脂质代谢呈正相关，与线粒体生物发生呈负相关。你可能会想，这和肥胖有什么关系？一点关系都没有。表面上看。但是脂质代谢应该有关系，因为脂质是高能分子，它们基本上储存脂肪。所以，高水平的irx 3和rx 5与脂质代谢呈负相关。所以，基本上，当它们开启脂质代谢时，它们是积极开启脂质代谢的。它们与线粒体生物发生呈负相关。线粒体在这个过程中做什么？再次，一个小括号。什么是线粒体？线粒体是小细胞器。它们是真核生物中才有的。真核生物意味着好的细胞核。原核生物是在细胞核之前，它们没有细胞核。所以，真核生物有细胞核，区隔化。真核生物也有细胞器。一些真核生物有叶绿体。这些是植物，它们进行光合作用。一些其他真核生物，比如我们，有另一种细胞器叫做线粒体。它们起源于我们吞噬的一个古老物种。这是一个内共生事件。共生，生物意味着生命，共意味着一起。所以，共生体是生活在一起的东西。内共生，内意味着里面。所以，内共生意味着你生活在里面，同时带着另一个。所以，前真核生物吞噬了一个非常擅长能量生产的生物。那个生物最终脱落了它的大部分基因组，现在只有13个基因在线粒体基因组中。而这13个基因都与能量生产有关，电子传递链。所以，基本上，电子是巨大的超高能分子。我们基本上拥有这些产生能量的细胞器。当你锻炼肌肉时，你基本上会增加你的线粒体。你基本上会，你知道的，使用越来越多的线粒体。这就是你变得强壮的原因。所以，基本上，肌肉学会了如何产生更多的能量。所以，基本上，你的肌肉每次都会，你知道的，在夜间再生，变得更强壮，并增加它们的线粒体等等。所以，线粒体做什么？线粒体利用能量来完成任何任务。当你思考时，你正在消耗能量。这种能量来自线粒体。你的神经元到处都有线粒体。基本上，这些线粒体可以作为细胞器繁殖，并且可以分布在你的肌肉身体上。你的一些肌细胞实际上有多个细胞核。它们是多核的。但它们也有多个线粒体，以应对你的肌肉非常庞大这一事实。你可以跨越这个超长的长度，并且需要在肌肉的整个长度上获得能量。所以，这就是为什么你的肌肉长度都有线粒体。你也需要在整个长度上进行转录。所以，你也有多个细胞核。所以，这两个过程，脂质储存能量。线粒体做什么？有一个叫做产热的过程。热量产生。产热是热量的产生。还记得那个浴缸，进出？那是每个人都关注的方程。所以，你消耗多少能量？你燃烧多少能量？但是在每一个热力学系统中，方程有三个部分。有能量输入，能量输出，以及能量损失。任何机器都有能量损失。你如何损失能量？你散发热量。所以，热量就是能量损失。所以，嗯，这就是产热的来源。产热实际上是一个调节过程，它调节方程的第三个组成部分。
热力学方程，你可以基本上明确地控制产热，你可以开启和关闭产热，而这正是线粒体发挥作用的地方。所以，irix 3 和 rx5 恰恰是产热与脂肪生成（脂肪产生）过程的 master regulators。因此，在大多数人身上，irex 和 rx5 会燃烧热量，将热量燃烧掉，燃烧卡路里。所以当你吃得太多时，就把它在你的脂肪细胞里燃烧掉。所以，如果那个浴缸基本上有一个可以被大多数人打开的耗散旋钮，我却无法打开它，因为我是 rs1421085 等位基因中 T 变为 C 的突变的纯合子携带者，这是一个基因位点，一个单核苷酸多态性。我从我妈妈和我爸爸那里各继承了一个风险等位基因，所以我无法产热，我无法通过 irix 3 和 rx5 开启产热，因为通常结合在这里的调节因子 r85b 无法再结合了，因为它是一个富含 A-T 的相互作用域，一旦我将 T 变为 C，它就无法再结合了，因为它不再富含 A-T。
但这是否意味着你可以更有效地利用能量？你没有产生热量，还是说这意味着我可以少吃点东西，然后一切都好？是的，是的，这实际上是一个特点，在食物稀缺的环境下，这是一个特点。但如果我们都在挨饿，我就会过得很好。如果我们都有机会获得大量的食物，我就会变得肥胖。
这让我们理解了为什么线粒体和脂质都是同一个硬币的不同侧面，或者以某种方式不同大小的侧面。你基本上选择储存能量，或者你可以选择燃烧能量。然后所有这些都包含在肥胖的谜题中。这就是这里令人着迷的地方。我们在 2007 年发现了与肥胖最强的遗传关联，并且在近 10 年里对它是如何工作的知之甚少。10 年来，每个人都专注于这个 fto 基因，他们说，哦，它一定与 RNA 修饰有关，但事实并非如此。它与 fto 的功能无关，它与所有这些其他过程有关。突然之间，当你解开这个谜题时，这是一个多年的努力，也是 Melina 和许多其他人付出的巨大努力。
所以，这种巨大的努力基本上让我们认识到这个电路。你从在该基因上方的 DNA 区域中发现的 89 个常见变异，变成了了解整个电路。当你了解电路时，你就可以疯狂了。你现在可以在每个层面进行干预。你可以在 arid 5b 层面进行干预，你可以在单核苷酸多态性层面使用 crispr cas9 进行干预，你可以在 iraq 3 和 rx5 上直接进行干预。你可以在产热层面进行干预，因为你知道这个通路。你可以在分化层面进行干预，即脂肪细胞分化的最初三天，决定是产生白色脂肪还是能量燃烧的米色脂肪。所以，当它们分化时，你基本上可以选择制造脂肪燃烧机器或脂肪储存机器。这就是你如何填充你的脂肪。你基本上现在可以通过药物进行所有这些操作。
在我们的论文中，我们确实做了所有这些。我们进入并操纵了核苷酸层面的每一个方面。我们使用 crispr cast 9 基因组编辑技术，基本上从有风险和无风险的个体中提取原代脂肪细胞，并表明通过编辑人类基因组中 32 亿个核苷酸中的一个核苷酸，你可以像开关一样在肥胖表型和瘦体型之间切换。你可以基本上将非产热的细胞变成产热细胞，只需改变一个核苷酸。这令人难以置信。
这个谜题能以这种方式解决，真是鼓舞人心，而且感觉触手可及，能够解决其中一些疾病的问题。你提到了 2007 年，你提到了 2000 年，是什么技术，是什么工具使得这一切成为可能？你对什么感到兴奋？如果我们只是看看你提到的所有东西，有什么是值得我们兴奋的？你又对什么感到兴奋？
我喜欢这个问题，因为我们面前还有很多东西，还有很多很多。所以，基本上，解决那个基因位点需要大量的知识，这些知识是我们多年来通过表观基因组、比较基因组学积累的，以找出因果变异和控制器的调控基序，通过保守的电路。它需要了解这种调控基因组布线。它需要这些拓扑相关域的高 C，以找到这种长距离相互作用。它需要 eQTL，这种对中间基因表型的遗传扰动。它需要我一直在描述的所有工具库，这些工具库被整合到一个基因位点。这是一个庞大的团队努力，巨大的投资，时间、精力、金钱、努力、智力，你所指的一切。
抱歉，这个，这个，这个单一论文，至少是这个单一基因位点。我喜欢说这是一篇关于人类基因组中一个核苷酸的论文，关于人类基因组中一个信息位 C 与 T 的信息。这是一个信息位，我们还有 32 亿个核苷酸要研究。那么，你如何系统地做到这一点？
我对下一阶段的研究感到非常兴奋，因为我的团队和许多其他团队开发的技术使我们现在能够系统地做到这一点，而不是一次只研究一个基因位点，而是同时研究数千个基因位点。
所以，让我来描述一些技术。第一个是自动化和机器人技术。所以，基本上，我们谈到了如何获取所有这些分子，并查看哪些分子靶向每个基因，以及它们做什么。所以，你现在可以筛选数百万种分子，通过数千个、数千个、数千个孔板，每个孔板都有数千个、数千个、数千个分子，每次都在测试，你知道，所有这些基因，并询问哪些分子扰动了这些基因。所以，这是第一项技术，自动化和机器人技术。
第二项技术是并行读出。所以，而不是扰动一个基因位点，然后问，如果我使用 crispr cas9 作用于这个增强子，基本上使用 dcas9 来开启或关闭增强子，或者如果我使用 crispr cas9 作用于这个单核苷酸多态性来改变这个单核苷酸多态性，一次一个，然后会发生什么？但我们有 120,000 个与疾病相关的单核苷酸多态性需要测试。我们不想花 120,000 年来做这件事。那么我们该怎么做呢？我们基本上开发了这种大规模并行报告基因检测技术（MPRA）。所以，与 Tarzan Mickelson、Mary Flanders、Jason Dura 的团队合作，他们做了很多这方面的工作。所以，有很多团队基本上开发了同时测试 10,000 个遗传变异的技术。
你怎么做到的？你知道，我们谈到了微阵列技术，能够合成这些巨大的微阵列，让你能够做各种事情，比如通过杂交测量基因表达，通过测量一个人的基因型，通过观察与一个版本 T 对比另一个版本 T 的杂交，与 C 的杂交，然后找出我是一个肥胖风险携带者，基于这些杂交差异，我的基因组中的杂交表明，哦，你似乎只有这个等位基因，或者你似乎有那个等位基因。微阵列还可以用于系统地合成 DNA 的小片段。所以，你基本上可以合成这些 150 个核苷酸长的片段，一次在 450,000 个点上。你现在可以获取合成的结果，它基本上通过所有这些层，一次添加一个核苷酸。你基本上可以将其输入到你的电脑中并订购。你可以订购 10,000 或 100,000 个这样的小 DNA 片段。
这就是令人惊叹的分子生物学发挥作用的地方。你基本上可以获取所有这些片段，它们有一个共同的起始和结束条形码，或者就像拼图一样，你可以制作相同的结束件和相同的起始件。你现在可以使用质粒，这些是存在于我们所有基因组中的染色体外的环状 DNA 片段。我们基本上有漂浮的质粒。细菌使用质粒来转移 DNA，它们在那里放置了许多抗生素抗性基因，这样它们就可以很容易地将它们从一个细菌转移到另一个细菌。所以，一个细菌包含一个对特定抗生素有抗性的基因，它基本上告诉它所有的朋友，嘿，这是那种 DNA 片段。
我们可以将这些质粒共同纳入人体细胞。你基本上可以制作一个人体细胞培养物，并将含有你想测试的东西的质粒添加到该细胞培养物中。你现在拥有这个 450,000 个元素的库。你可以将它们各自插入到共同的质粒中，然后在数百万个细胞中并行测试它们。共同的质粒在你添加它之前都是相同的。是的，质粒的其余部分是相同的。所以，它被称为表观遗传报告基因检测。表观遗传意味着不在基因组内，它在染色体外面。所以，它是一个表观遗传检测，它允许你有一个可变区域，你基本上测试 10,000 个不同的增强子，并且你有一个共同区域，它基本上具有相同的报告基因。
你知道，你可以做一些非常酷的分子生物学。你基本上可以获取你生成的 450,000 个元素，你在这里有一块拼图，在这里有一块拼图，它们是相同的。它们与该质粒兼容。你可以将它们中间切开，将条形码报告基因与增强子分开，并在中间再次放入相同的基因，使用相同的拼图块。你现在可以拥有一个条形码读出，了解 10,000 个不同版本的增强子对基因表达的影响。所以，我们不是做一个实验，我们做 10,000 个实验。这 10,000 个实验可以是 5,000 个不同的基因位点，每个基因位点有两个版本，风险或非风险。我现在可以测试几十个这样的小假设。
是的，然后你可以做一万个，我们可以同时测试一万个假设。生成那一万个有多难？微不足道，但这是生物学。不，不，生成那 10,000 个是微不足道的，因为你基本上通过技术添加它。你基本上有这些阵列，它们一次在一个点上添加一个核苷酸。哦，是的，所以这是印刷。所以，你能够控制。是的。成本非常高吗？一万块钱？所以，这不是数百万。一万块钱，一万个实验。听起来是正确的。
我意思是，这太令人兴奋了，因为你不需要一次做一件事。你现在可以使用这项技术，这些大规模并行报告基因检测来一次测试 10,000 个位置。我们对这项技术进行了多次修改。一个叫 sharper MPRA，意思是，基本上通过平铺这些元素来获得更高的分辨率视图，这样你就可以看到它们在控制区域的哪个位置起作用。我们还进行了另一个修改，称为 Hydra，意思是高分辨率调控注释，或者类似的东西，它允许你一次测试七百万个，通过直接从 DNA 中切割它们。所以，而不是合成，这基本上有你一次可以合成的 450,000 个的限制。我们基本上说，嘿，如果我们想测试基因组中所有可及的区域，让我们做一个切割可及区域的实验。让我们获取这些可及区域，将它们全部用相同的末端连接件拼起来，然后用它们来创建一个大得多的、大得多的你可以测试的东西的阵列。然后通过平铺所有这些区域，你可以精确定位哪些是驱动核苷酸，哪些是元素，它们是如何在一次七百万个实验中起作用的。
所以，基本上，这都是同一类技术，你基本上使用这些条形码的并行读出。然后，你知道，为了做到这一点，我们使用了一种叫做 StarSeq 的技术，用于自转录报告基因检测。这项技术是由 Alex Stark 开发的，他是我的前博士后，现在在维也纳担任 API。所以，我们基本上将 StarSeq，自转录报告基因结合起来，其中增强子可以是基因本身的一部分。所以，而不是有一个单独的条形码，增强子基本上起着开启基因的作用，并且它作为基因的一部分被转录。所以，你不需要有两部分分开。
是的，所以你可以直接读取它们。所以，这个过程一直在不断改进。是的，顺便说一句，生成所有这些选项是纯粹的蛮力吗？有多少人类直觉？哦，天哪，当然是人类直觉和人类创造力，以及整合所有输入数据集。因为，再次强调，基因组是巨大的，32 亿。你不想测试它。相反，你使用所有我之前提到的工具。你生成你最喜欢的 10,000 个假设，然后你去测试所有 10,000 个。然后，根据结果，你可以进入下一步。
所以，这是第二项技术。第一项技术是机器人自动化，你有很多孔，你不断地测试它们。第二项技术是，而不是有孔，你有这些大规模并行读出，在某种程度上是池化检测。
第三项技术是将 CRISPR 扰动与这些单细胞 RNA 读出相结合。所以，让我再插入一点来描述单细胞 RNA 测序。所以，单细胞测序意味着什么？所以，RNA 测序是传统上使用的，哦，好吧，传统上是过去 20 年，自从下一代测序问世以来。所以，基本上，在 RNA 表达谱分析之前，它是基于微阵列的。之后的下一项技术是基于测序的。所以，你把你的 RNA 切碎，然后你只测序小分子，就像你测序基因组一样。基本上，将小 RNA 反转录成 DNA，然后测序 DNA，以获得与基因组中每个基因的表达水平相对应的测序读数数量。
你现在有了 RNA 测序。你怎么做到单细胞 RNA 测序？这项技术也经历了进化的阶段。第一个是微流控。你基本上有这些，甚至有腔室。你基本上有这些方法来分离单个细胞，将它们放入一个孔中，为每个细胞。所以，你有 384 孔板，你知道，进行 384 个并行反应来测量 384 个细胞的表达。这听起来很棒，而且确实很棒。但我们想做一百万个细胞。你怎么从，你知道，这些孔到一百万个细胞？你做不到。
所以，之后下一项技术是什么？而不是为每个反应使用一个孔，你现在为每个反应使用一个脂滴。所以，你使用微滴作为反应室来扩增 RNA。想法是这样的：你基本上有微流控，你基本上让每个细胞通过一个管子进入你的微流控，然后你从另一边产生小气泡，里面有特定的引物，用每个细胞的条形码标记每个细胞。你基本上将两者结合起来，你得到的小气泡里有一个细胞和大量的该细胞标记。你现在用相同的条形码标记该细胞的所有 RNA。然后你裂解所有液滴，然后对它们进行大量的测序。你为每个 RNA 分子都有一个唯一的标识符，告诉你它属于哪个细胞。
这真是太棒的工程了，微流控和使用某种引物来标记事物。我的意思是，你让它听起来很简单，我猜它很美，对吧？具有挑战性，但很美。所以，这是下一代工程。所以，这是第二代。下一代是完全抛弃微流控，只使用大瓶子。你怎么可能用大瓶子做到这一点？
想法是这样的：你分离所有细胞或所有细胞核，从复杂的细胞中分离出来，比如大脑细胞，你知道它们很长而且粘稠，所以你做不到。所以，你知道，如果你有血细胞，或者如果你有神经核或脑核，你可以基本上分离，比如说一百万个细胞。你现在想给一百万个细胞中的每一个添加一个唯一的条形码，一个唯一的条形码，只用大瓶子。我不可能做到。听起来很疯狂，但想法是这样的：你使用一百个这样的瓶子。你随机洗牌你的一百万个细胞，然后将它们随机扔进这 100 个瓶子里。完全随机。你给每个细胞添加 100 个条形码中的一个。然后你把它们全部拿出来，再次洗牌，然后把它们扔进同一个 100 个瓶子里，但现在是不同的随机化。然后你添加第二个条形码。所以，每个细胞现在有两个条形码。你再把它们拿出来，洗牌，然后扔回去。第三个条形码是随机添加的，来自相同的 100 个条形码。
你现在已经根据每个细胞所走的随机路径，即第一次去哪个 100 个瓶子，第二次去哪个 100 个瓶子，第三次去哪个 100 个瓶子，概率性地标记了每个细胞。100 次乘以 100 次乘以 100 次是 100 万个唯一的条形码，在每个细胞中，而无需使用微流控。非常聪明。这很美，对吧？从计算机科学的角度来看，这非常聪明。
所以，你现在有了单细胞测序技术。你可以使用孔，你可以使用气泡，或者你可以使用瓶子。你知道，气泡听起来仍然很湿润，因为气泡很棒。而这基本上是我们使用的主要技术。所以，它在进化。这是主要技术。所以，现在有公司出售，基本上进行单细胞 RNA 测序。你知道，你可以花 2000 美元，基本上从一个样本中获得 10,000 个细胞。对于每个细胞，你基本上都有数千个基因的转录本。你知道，当然，任何一个细胞的数据都有噪音，但作为计算机科学家，我们可以将所有这些细胞的数据聚合起来，跨越数千个个体，以做出非常可靠的推断。
所以，第三项技术基本上是单细胞 RNA 测序，它让你能够开始提问，不仅仅是那个遗传变异的脑表达水平差异是什么，而是那个遗传变异在每个亚型的脑细胞中的表达差异是什么？变异是如何变化的？你不能仅仅，你知道，用脑样本，你只能问平均值。平均表达量是多少？如果我有一个 3000 个神经元的细胞，我不仅可以问神经元表达量，我还可以说，对于第五层锥体神经元，我不知道，有 300 个细胞，这个遗传变异的方差是多少？所以，突然之间，它变得更加强大。我可以开始以前所未有的水平询问基因表达的中间层。当你看到平均值时，它会掩盖一些潜在的重要信号，这些信号最终对应于疾病。
是的，所以，我可以在 RNA 层面做到这一点，我也可以在 DNA 层面，对于表观基因组做到这一点。还记得我之前告诉你的我们用来探测表观基因组的所有技术吗？其中一个是 DNA 可及性。所以，在我的实验室里，我们正在做的是，从同一个分离的样本中，比如说一个脑样本，现在有成千上万个细胞在漂浮，你基本上取一半用于 RNA 分析，另一半用于表观基因组分析，两者都在单细胞层面。这让你能够找出在数万个细胞中的每一个中，有多少百万个 DNA 增强子是可及的。并且通过计算，我们可以将 RNA 和 DNA 读数组合起来，以找出每个增强子与每个基因的关系。
还记得我们之前在 833 个样本中进行的增强子-基因连接吗？833 个样本很棒，我当然不会否认，但 1000 万个样本要好得多。所以，我们现在可以查看 230 万个增强子和每个细胞中 20,000 个基因之间的相关活性，以开始拼凑 1500 个个体大脑中每种神经元、星形胶质细胞、少突胶质细胞、小胶质细胞的调控电路。我们从多个脑区取样，包括 DNA 和 RNA。所以，这是我的团队去年独自生成的数据集。所以，在一年内，我们基本上从人类大脑中生成了 1000 万个细胞，涉及十几种不同的疾病，包括精神分裂症、阿尔茨海默病、额颞叶痴呆、路易体痴呆、肌萎缩侧索硬化症，你知道，亨廷顿病、创伤后应激障碍、自闭症，你知道，双相情感障碍、健康衰老等。
所以，有可能即使在这个数据集里也隐藏着许多理解这些疾病的关键，然后能够直接引向治疗，对吗？正确，基本上，我们现在正在激励。所以，我们的计算团队现在如鱼得水，我们正在寻找人。我的意思是，如果你有超级，这个决定需要多少？这是一个非常有趣的问题。有多少是生物学？有多少是计算？你有一个计算生物学小组，但你需要对生物学有多了解才能解决其中一些问题？如果你戴上你戴过的几顶帽子，你基本上是在像计算机科学家一样思考吗？你必须这样做。正如我所说，我们是第一台数字计算机的后代。我们试图理解数字计算机。我们试图理解电路，这个数字核心计算机的逻辑，以及它周围所有的模拟层。
所以，你知道，我一直在强调的是，你不能一次只考虑一个基因。传统的生物学已经死了。没有办法。你不能用传统的生物学来解决疾病。你需要它作为一个组成部分。一旦你弄清楚了 rx3 和 rx5，你就可以说，嘿，你们有没有用你们的单基因方法研究过这些基因？我们很想知道你们知道的一切。如果你们没有，我们现在知道这些基因有多重要。让我们现在启动一个单基因项目来剖析它们并理解它们。但你不能用它来剖析疾病。你必须从基因组学的角度思考，你必须从全局的角度思考，你必须系统地构建这些电路。
所以，我们需要大量的计算机科学家，他们有兴趣并愿意完全投入到这些数据中，并从中提取意义。我们需要能够理解机器学习和推理的计算机科学人才，并能够解开这些矩阵，想出非常聪明的方法来剖析它们。但我们也需要所有理解生物学的计算机科学家，他们能够设计下一代实验。因为许多这些实验，没有人会认真设计它们，而不考虑你将如何使用分析方法来解卷积数据。因为这是海量、极其嘈杂的数据。如果你在设计实验之前没有在脑海中构思计算流程，你就永远不会那样设计实验。
这太棒了。所以，你在设计实验时，必须看到驱动设计的整个计算流程，甚至驱动该设计必要性的整个计算流程。基本上，你知道，如果你没有计算机科学家的思维方式，你就永远不会设计这些巨大的组合式、大规模并行实验。
所以，这就是为什么你需要跨学科团队。你需要团队，我想澄清一下，计算生物学小组是什么意思？重点不在于计算，重点在于生物学。所以，我们是一个生物学小组。什么类型的生物学？计算生物学。是的，使用整个基因组的生物学类型。这是设计实验的生物学类型，基因组实验，只有在整个基因组的背景下才能解释。所以，这是哲学上将生物学视为一台计算机。正确，正确。在生物学史的背景下，这是一个巨大的转变。是的，是的。你可以把名字看作是我们做什么？只计算吗？那不是真的。但我们如何研究它？只计算吗？那是真的。
所以，所有这些单细胞测序现在都可以与我们之前讨论过的扰动技术相结合。所以，这是一个疯狂的事情。而不是使用这些孔和机器人系统一次只做一个药物，或者在一个基因上一次只做一个扰动，在数千个孔中，你现在可以使用细胞池和单细胞 RNA 测序来做到这一点。
你是如何做到这一点的？你基本上可以进行这些扰动，使用 CRISPR，而不是使用单个引导 RNA，你可以使用一个引导 RNA 库，以完全相同的方式生成，使用这种阵列技术。所以，你合成一千个不同的引导 RNA。你现在将每个引导 RNA 插入到一个细胞池中，每个细胞获得一个扰动。你使用 CRISPR 编辑或 CRISPR，所以，使用 CRISPR cas9 来编辑基因，使用这 1000 个扰动，或者使用激活或抑制。然后你现在可以有一个单细胞读出，其中每个细胞都接收了这些修改之一。然后你可以在大规模并行的方式下，在单个实验中将扰动和读出结合起来。
你是如何跟踪每个细胞接收了哪些扰动？有方法可以做到这一点。但一种方法是使该扰动成为一个可表达的载体，所以你的 RNA 读取的一部分实际上是该扰动本身。所以，你基本上可以把它放在一个可表达的部分，这样它就可以自我驱动。
所以，我想传达的重点是，天空是极限。你基本上拥有这些工具，这些分子生物学的构建模块。你拥有这些大规模的计算生物学数据集。你拥有这些巨大的能力，可以利用机器学习和统计方法，以及线性代数来降低所有这些海量数据集的维度。然后你得到一系列可操作的目标，然后你可以与制药公司合作，系统地去追求它们。
所以，将遗传学、表观基因组学、转录组学带到细胞读出，使用我所说的这些高通量扰动技术，并最终将它们带到生物体，通过电子健康记录的内表型，以及最终的疾病测试，在认知层面、生理层面，以及你知道的每一个其他层面。在我看来，没有比这更好的或更令人兴奋的领域了，无论是对计算机科学家还是对任何科学家来说。基本上，这些技术的融合，计算，数据，洞察力，以及操纵工具，在人类历史上是前所未有的。我认为这正在塑造下一个世纪，使其成为我们物种和我们星球的变革性世纪。
所以，你认为 21 世纪将以生物学理解和缓解生物学方面的巨大飞跃而被铭记吗？如果你看看发现和治疗之间的路径，它一直是 50 年的顺序。它已经缩短到 40、30、20 年，现在大约是 10 年。但现在正在进行的巨大数量的发现技术无疑将在未来几年内带来我们人类历史上前所未有的对人类生物学的最戏剧性的操纵。
你认为我们可能会治愈一些我们开始谈话时提到的疾病吗？绝对，绝对。这只是时间问题。复杂性是巨大的，我不想低估复杂性，但洞察力是前所未有的，操纵能力也是前所未有的。而且，小分子和其他非传统药物干预的递送能力。有许多新的世代的干预措施，你可以在 DNA 层面、RNA 层面、你知道的 microRNA 层面、基因组层面进行。有一系列新的世代的干预措施。如果你将它们与细胞类型标识符结合起来，这些标识符可以根据特定的组合感知你是否在正确的细胞中，然后为该细胞开启该干预措施。你现在可以考虑组合干预措施，你可以基本上喂给某人一个合成生物学构建体，它基本上会在不同的细胞中做不同的事情。
所以，基本上，对于癌症，这是我们的合作者 Ron Weiss 正在使用的治疗方法之一，他开始设计这些电路，这些电路将使用环境的 microRNA 传感器来知道你是否在肿瘤细胞中，或者你是否在免疫细胞中，或者你是否在基质细胞中等等。然后基本上在那里开启特定的干预措施。你可以创建针对肝细胞、心脏细胞或你知道的脑细胞的构建体。然后将这些新一代的治疗方法与关于选择哪些靶点、测量哪些生物过程以及如何干预的巨大知识结合起来。
我的观点是，随着我们前进，疾病将从根本上改变和缓解。下次我们谈话时，我们将谈论哲学含义，生命的影响。但让我们再坚持一会儿生物学。我们今天做得很好。我们仍然坚持科学。你对这个领域的未来感到兴奋吗？技术在你自己的团队中，在你自己的脑海中？你在麻省理工学院在这项工作中的科学和工程方面处于世界领先地位。你在这里感到兴奋吗？
我再兴奋不过了。我们是许多正在为此工作的团队之一。在我的团队中，最令人兴奋的部分是，你知道，多方面的。所以，基本上，我们现在已经组装了这些技术库，我们组装了这些巨大的、巨大的数据集。现在我们真的处于我们团队产生疾病洞察的阶段。所以，我们目前正在同时撰写一篇关于精神分裂症的论文。它基本上利用了单细胞分析技术，利用了这种编辑和操纵技术，来展示是什么导致了大脑变化的 master regulators，这些变化在精神分裂症中被发现，实际上正在影响兴奋性神经元和抑制性神经元，在突触修剪和早期发育中都活跃的通路。我们基本上发现了一组四个调节因子，它们连接了这两个以前在精神分裂症中是分开的过程，从而在两个方面拥有更统一的观点。
第二个是在代谢领域。我们现在与 Goodyear 实验室有一个很好的合作，该实验室正在研究身体六七种不同组织的跨组织扰动，在运动和营养干预的背景下，使用小鼠和人类。我们可以看到它们之间的细胞间通讯是如何变化的。我们发现免疫细胞和脂肪干细胞在重塑所有这些不同组织的电路方面发挥着巨大的作用。这为新的治疗干预途径指明了方向。
在阿尔茨海默病方面，人们非常关注小胶质细胞。现在我们正在发现不同类别的小胶质细胞，它们要么是突触的，要么是免疫的。它们在阿尔茨海默病和精神分裂症中的作用截然不同。我们发现，随着你深入研究，复杂性越来越大，实际上存在十种不同类型的小胶质细胞，每种都有自己的表达程序。我们过去认为它们是，哦，是的，它们是小胶质细胞。但实际上，我们现在意识到，即使在那种最不丰富的细胞类型中，也存在着令人难以置信的多样性。
脑区之间的差异是另一个主要的、主要的见解。再次，你知道，人们会认为，哦，星形胶质细胞就是星形胶质细胞，无论它们在哪里。但不是的，所有主要脑细胞类型在不同脑区的表达模式都存在令人难以置信的区域特异性差异。所以，基本上，新皮质区域是最近的创新，使我们与其他所有物种如此不同。有，你知道，爬行类大脑区域，它们是，你知道，非常非常不同的。有小脑。你知道，每个区域都以不同的方式与疾病相关。
我们现在正在研究伪时间模型，关于疾病如何在不同脑区进展。如果你看看阿尔茨海默病，它基本上始于一个叫做内嗅皮层的小区域，然后它扩散到大脑，你知道，通过海马体，最终影响新皮质。并且随着它影响的每个脑区，它对认知和记忆方面，方向感，短期记忆，长期记忆等都有不同的影响。你知道，这极大地影响了患者经历的认知路径。
所以，我们现在正在创建这些计算模型，根据它们预测阿尔茨海默病的能力来排序细胞、区域和个体。所以，我们可以有一个细胞级别的病理预测器，它允许我们创建一个时间过程，告诉我们在整个病理进展过程中每个基因何时开启。然后将其追溯到区域和特定于区域的病理测量，以及认知测量等等。所以，这让我们能够第一次看看，我们是否真的可以进行阿尔茨海默病的早期干预，我们知道疾病在出现第一个认知损失的 10 年前就开始显现。我们可以开始看到这条路径来建立新的诊断、新的预后、新的生物标志物，用于阿尔茨海默病的早期干预。
我们正在关注的另一个方面是嵌合体。我们谈到了常见变异和罕见变异。但除了这些罕见变异之外，当你的第一个细胞形成合子并分裂、分裂、分裂时，随着每一次细胞分裂，都会发生额外的突变。所以，最终的结果是你的大脑是多种不同遗传基础的马赛克。一些细胞包含其他细胞没有的突变。所以，每个人的基因组都有我们都携带的常见变异，以及你的近亲携带的罕见变异。然后还有体细胞变异，这是合子形成后发生的，形成你自己的身体。
所以，这些体细胞改变以前在人类尸检样本中是无法研究的。但现在，随着单细胞 RNA 测序的出现，在这种特定情况下，我们正在使用基于孔的测序，它更昂贵，但提供了关于每个转录本更丰富的信息。所以，我们现在正在利用这些更丰富的信息来推断在这些细胞中活跃的数千个基因中的每一个中发生的突变，然后理解基因组如何与功能相关。这种基因型-表型关系，我们通常在 GWAS 中建立，在基因变异和疾病之间，我们现在在细胞层面建立。对于每个细胞，我们可以将其独特的基因组与该细胞的表达模式以及使用我之前提到的预测模型进行的预测功能联系起来，用于阿尔茨海默病的认知或病理学，在细胞层面。
我们发现，在常见变异、罕见变异或体细胞变异中，改变的基因和改变的基因区域实际上彼此非常不同。体细胞变异指向神经元能量学和少突胶质细胞功能，这在常见变异的基因损伤中是看不见的，可能是因为它们的影响太强，以至于进化根本无法容忍它们在等位基因频率谱的常见一侧。
所以，体细胞变异是合子形成后发生的变异，对吗？你个人，我的意思是，这是一个愚蠢的问题，但有突变和变异，我想发生在那里，你说通过关注单个细胞，我们能够检测到一个有趣的故事，这可能是一种非常独特的、重要的变异，它出现了，你说神经元或某种能量学？能量学？很酷的词。
所以，你的，我的意思是，人类的新陈代谢与附近物种相比发生了巨大变化。你知道，我们上次谈到了这一点。基本上，我们能够消耗能量非常丰富的肉类，这使我们能够拥有，你知道，满足我们拥有这个巨大大脑的功能。基本上，一方面，我们的大脑细胞比我们近亲的细胞更节能。第二，我们有更多这样的细胞。第三，我们有，你知道，这种新的饮食，让我们能够满足所有这些需求。这基本上造成了巨大的损害，来自我们大脑中这个巨大的超级动力工厂的想法和思想的氧化损伤。那个工厂有能量需求。
有很多生物学过程支撑着这一点，我们发现这些过程在阿尔茨海默病中发生了改变。这太令人着迷了。所以，如果你想理解像你可能传统上只与特定脑细胞相关的疾病，你必须考虑所有这些系统。免疫系统，代谢系统，代谢系统。而所有这些都使我们成为独特的人类。所以，我们的免疫系统与我们近亲的免疫系统截然不同。我们的社会更加聚集。困扰人类种群的感染历史与任何其他物种都截然不同。你知道，我们的社会和人口的爆发方式，基本上给我们的免疫系统带来了独特的压力。我们的免疫系统既应对了这种密度，也受到了，正如我提到的，黑死病和其他选择性事件在人类历史上的大量死亡的影响。饥荒、冰河时代等等。所以，这是第一点。
然后在免疫方面。在代谢方面，你知道，再次，我们能够，你知道，跑马拉松。你知道，我不知道你是否还记得人类对马的实验，马实际上比人累得更快，而人实际上赢了。所以，在代谢方面，我们截然不同。在免疫方面，我们截然不同。在脑方面，再次，你知道，无需，你知道，这是不言而喻的，我们的大脑是多么强大。然后在癌症方面。所以，基本上，人类患的癌症，接触到的环境暴露，再次，截然不同。人类寿命的延长在任何其他物种中都看不到，你知道，最近的进化史。而这现在导致了许多新的疾病开始出现，你知道，在晚年显现。所以，你知道，阿尔茨海默病就是一个例子，基本上，你知道，这些巨大的能量需求，在一生的思考中，基本上会导致所有这些碎片，最终使系统饱和，并导致，你知道，晚年的阿尔茨海默病。但你知道，在衰老研究方面，有如此巨大的前沿领域。
所以，我经常喜欢说的是，如果你想设计一辆汽车，从每小时 70 英里提高到每小时 120 英里，那没问题。你可以，你知道，修复几个组件。如果你想达到每小时 400 英里，你必须完全重新设计整辆车，因为这个系统还没有进化到那么远。基本上，我们的人体只进化到，我不知道，120 岁。也许我们可以通过微小改变达到 150 岁。但如果你知道，当我们开始推动这些前沿领域，不仅仅是生存，而是健康生存。我们上次谈到的 f 基因，基本上将 f 基因推到 80、90、100 岁，你知道，远不止于此。我们将面临前所未有的新挑战，在癌症方面，分裂次数，在阿尔茨海默病和脑相关疾病方面，在代谢疾病方面，在再生方面。前面有太多不同的前沿领域了。
所以，我对我们前进的方向感到非常兴奋。所以，基本上，我看到我的实验室和许多其他实验室的这种融合，人工智能，你知道，你知道，人工智能在药物设计方面的下一个前沿。所以，基本上，这些图神经网络在特定的化学设计上，让你能够创造新一代的治疗方法。这些分子生物学技巧，用于在每个层面上进行系统干预。个性化医疗预测诊断和预后，使用电子健康记录和使用多基因风险评分，根据负担加权，突变数量在常见、罕见和体细胞变异中积累。负担在所有这些不同的分子通路中汇聚。将特定的药物和特定的干预措施递送到特定的细胞类型中。
再次，你和 Bob Langer 谈过这个。你知道，那个领域有很多巨人。然后最后一个概念不是在单基因层面进行干预。我想让你概念化一个叫做“靶向内副作用”的概念。什么是靶向内副作用？脱靶副作用是指你设计一个分子来靶向一个基因，但它却靶向另一个基因，并因此产生副作用。靶向内副作用是指你的分子完全按照你的预期进行，但该基因是多效的。多效意味着很多方式，它以多种方式起作用。所以，你发现这个基因在这方面起作用。但正如我们所讨论的，基因与表型的联系非常密集且极其复杂。
所以，下一个干预阶段将不是在基因层面进行干预，而是在网络层面进行干预。在通路集和基因集上进行干预，对系统进行多输入扰动。多输入调节，药物或其他干预措施，基本上让你现在可以在完全理解的层面上工作，不仅在大脑中，而且在你的身体中。不仅在一个基因中，而且在通路集中等等，对于每一个疾病。
所以，我认为我们终于达到了系统医学的水平。基本上，而不是医学停留在单基因层面，医学停留在系统层面，它可以根据你天生拥有或在你一生中发展的特定遗传标记和遗传扰动进行个性化。你独特的暴露组合，你独特的生物标志物组合，以及你知道的你目前的状况，通过你的 EHR 和其他方式。以及在应该调节的特定通路和特定基因组合中进行极其精确干预的精确性，以将你从疾病状态带到生理正常状态，甚至通过这种干预组合达到生理改善状态。
所以，在我看来，这是计算机科学与人工智能、统计学、所有这些其他工具、分子生物学技术和生物技术以及制药技术相结合的领域，这些技术正在以革命性的方式进行干预。当然，还有大量的分子生物学和数据收集、生成、扰动，以大规模并行的方式进行。
所以，没有更好的方式，没有更好的时间，没有更好的地方来观察所有这些想法的融合。我只是非常激动能够成为这个巨大生态系统的一小部分。
想象一下 100 年、200 年后的人类生活体验是令人兴奋的，因为这些想法似乎有潜力改变生活质量。当他们回顾我们时，他们可能会想，我们是如何忍受世界上所有的痛苦的。
Manoa，非常荣幸。感谢您在这个周日早晨与我共度时光。我深表感谢。下次见。
所以，像一个计划。谢谢。感谢您收听 Manolas Kellis 的这次谈话。也感谢我们的赞助商 SCM Rush，这是一个 SEO 优化工具。Pessimist Archive，我最喜欢的历史播客之一。Eight Sleep，一个带智能传感器和应用程序的自冷却床垫。最后是 BetterHelp，一个在线治疗服务。请查看描述中的赞助商以获得折扣并支持此播客。如果您喜欢这个节目，请在 YouTube 上订阅，给它五星好评，在播客上给它五星好评，在 Spotify 上关注它，在 Patreon 上支持它，或者在 Twitter 上与我联系 @lexfriedman。
现在，让我引用村上春树的一句话：人类最终不过是基因的载体和通道。它们一代又一代地像赛马一样将我们带入地下。基因不会思考什么是善什么是恶。它们不在乎我们是快乐还是不快乐。我们只是它们达到目的的手段。它们唯一考虑的是对它们来说最有效率的是什么。
感谢您的收听，希望下次再见。