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以下是与德米特里·科尔金的对话，这是他第二次来到播客。他是一名教授，在伍斯特理工学院（WPI）从事生物信息学和计算生物学研究，他的专业领域是复杂疾病的生物信息学、计算基因组学、系统生物学和生物医学数据分析。他热爱生物学，热爱计算，而且他是俄罗斯人，并在播客结尾用俄语朗诵了一首诗。你还能奢求什么呢？
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顺便说一句，我想说的是，在我看来，在 2020 年做出最出色、最具影响力、最杰出、不带政治色彩工作的科学家是那些研究病毒的生物学家，他们没有议程，老实说，也没有多少睡眠，只是纯粹对科学发现和探索病毒之谜充满热情。病毒既可怕又美丽。可怕是因为它们可以威胁人类文明的结构，无论是生物上的还是心理上的。美丽是因为它们让我们深入了解地球生命的本质，甚至可能了解外星生命，那些不太智能的生命，当我们探索宇宙中宜居的行星和卫星时，有一天可能会遇到它们。
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现在，这是我与德米特里·科尔金的对话。
人们常说，蛋白质及其组成的氨基酸残基是生命的基石。您是否这样看待蛋白质，将它们视为生命的基本基石？
是也不是。蛋白质确实是执行细胞重要功能的生物基本单位。然而，通过研究蛋白质并将不同物种、不同王国之间的蛋白质进行比较，您会意识到蛋白质实际上要复杂得多。它们具有所谓的模块化复杂性。我的意思是，一个平均蛋白质由几个结构单元组成，我们称之为蛋白质域。您可以将蛋白质想象成一串珠子，每颗珠子都是一个蛋白质域。在过去的 20 年里，科学家们一直在研究蛋白质域的性质，因为我们意识到它是基本单位。如果我们看功能，许多蛋白质有不止一种功能，而这些蛋白质功能通常由这些蛋白质域执行。
我们也在进化中看到这些蛋白质域被重组。因此，从结构角度来看，它们实际上是基本单位。有些人认为蛋白质是一种球状分子，但事实上，蛋白质的球状部分就是蛋白质域。我们经常看到，蛋白质域就像一串珠子排列在一起。蛋白质域由氨基酸残基组成。所以，这是基本构建。
您是说蛋白质域是我们认为蛋白质执行的功能的基本构建块吗？
当然，您可以一直谈论不同的构建块，层层递进。但有一个点，在层次结构中，它是最清晰的元素块，您可以将它们以不同的方式组合起来形成复杂的功能。您说的是蛋白质域。
为什么在流行文化中不常谈论它呢？
嗯，这有几个原因。其中一个当然是历史原因。历史上，科学家们能够通过结构解析获得蛋白质的三维坐标，对于较小的蛋白质来说，较小的蛋白质往往是单个域的蛋白质。所以，蛋白质等于蛋白质域。因此，最初的怀疑是蛋白质具有球状形状，您解析的结构化蛋白质越多，您就越确信情况就是如此。
直到后来，当我们开始拥有替代方法时。传统的、传统的主要是 X 射线晶体学和核磁共振波谱学。这是给出三维坐标的两种主要技术。但如今，在冷冻电子显微镜领域取得了巨大的突破。更先进的方法使我们能够获得更大分子、分子复合物的三维形状。
举一个今年的常见例子。SARS-CoV-2 蛋白质的第一个实验结构是 S 蛋白（刺突蛋白）的冷冻电镜结构。它解决得非常快。原因是这项技术的进步非常惊人。
这个刺突蛋白有多少个域？
哦，是的，哦，是的。它是一个非常复杂的结构。我们不仅要考虑单个蛋白质的复杂性，这个结构实际上是一个复合物。它是一个三聚体，为了正常发挥功能，它需要形成一个三聚体。
什么是复合物？
复合物是多个蛋白质的聚集体。我们可以有相同蛋白质的多个副本，形成我们称之为同源寡聚体的东西。同源意味着相同。在这种情况下，刺突蛋白就是一个同源四聚体，抱歉，是同源三聚体。它需要三个副本，为了准确地形成这三个链，这三个分子链耦合在一起并执行功能。
当你从顶部看这个蛋白质时，你会看到一个完美的三角形。
但其他复合物是由不同的蛋白质组成的。有些完全不同，有些相似。血红蛋白分子实际上是一个蛋白质复合物，它由四个基本亚基组成。其中两个彼此相同，另外两个也彼此相同，但它们也彼此相似。这给了我们一些关于这个分子进化的想法。也许其中一个假设是，过去它只是一个同源四聚体，四个相同的副本，然后它随着时间的推移发生了变异，变得更加专业化。
我们能稍微停留一下刺突蛋白吗？您觉得它有什么有趣或美丽的地方吗？
首先，它是一个极具挑战性的蛋白质。作为我们研究的一部分，我们试图理解这种病毒的结构基础，解码其蛋白质组中的每一个蛋白质。我们一直在研究刺突蛋白，其中一个主要挑战是，冷冻电镜数据允许我们重建或获得蛋白质大约三分之二的三维坐标。其余三分之一的蛋白质是嵌入病毒膜或病毒包膜的部分，并且它周围有很多不稳定的结构。它在化学上以某种方式与连接它的东西相互作用。所以，人们仍在试图理解这一三分之一的性质和作用，因为顶部的部分，其主要功能是附着到 ACE2 受体（人类受体）上。
这里也有一个美丽的机制，这个过程是如何发生的。因为有三个不同的链副本，或者说有三个不同的域——我们正在谈论域——这些是受体结合域（RBD），它们会展开并准备好附着到受体上。现在它们不一定是同步进行的，事实上，它们是异步的。这就是另一个复杂层面的地方。因为现在我们看到的是，我们通常只看到其中一个臂伸出来，准备一次附着到 ACE2 受体上。
然而，最近有一个突变，人们研究了刺突蛋白中的这个突变。最近，马萨诸诸塞大学医学院的一个团队，我们碰巧与一些团队合作——这是杰里米·卢宾（Jeremy Lubin）和其他一些教职员工的团队——他们实际上解析了刺突蛋白的突变结构，并表明实际上由于这些突变，有两个以上的臂会打开。所以，现在，两个臂向上的频率急剧增加。
这有多有趣？这会改变动力学吗？
这可能会改变动力学，因为现在你有两个可能的附着到 ACE2 受体的机会。这是一个非常复杂的分子过程、机械过程。但这个过程的第一步是刺突蛋白三聚体附着到人类 ACE2 受体上。这是一种位于人类细胞表面的分子，这基本上就是启动、触发细胞内吞过程的整个过程。
如果这是约会，这将是第一次约会。是这样吗？
是的。
那么，刺突蛋白有可能单独漂浮吗？还是需要与膜相互作用？
据我所知，它需要附着。但是，当它附着在表面时，它在表面上的位置和方式也有很多动力学。例如，最近的一项工作再次使用了冷冻电子显微镜来获得整体结构的第一个视角。它的分辨率非常低，但你仍然可以得到一些关于表面、关于内部发生的事情的有趣细节。因为直到最近的工作，我们对衣壳是如何组织的，我们完全没有线索。
衣壳基本上是病毒颗粒的内部核心，其中包含病毒的 RNA，并由另一种蛋白质保护，这种蛋白质基本上充当了盾牌。但现在我们了解得越来越多。它实际上不仅仅是这个盾牌，它可能用于病毒外壳的稳定性。所以，这相当复杂。
理解所有这些对于尝试开发疫苗或某种药物来攻击这方面的任何方面都非常有用，对吗？
我的意思是，这有很多含义。首先，了解病毒本身很重要。了解它是如何运作的，病毒复制、病毒增殖到细胞的整体机械过程是什么。这是一个方面。另一个方面是设计新的治疗方法。一种可能的治疗方法是设计纳米颗粒，一些纳米颗粒会模仿病毒的形状，并整合刺突蛋白，实际上会通过阻断 ACE2 受体来充当真实病毒的竞争者，从而阻止真实病毒进入细胞。
此外，还有一个非常有趣的方向是研究蛋白质的膜或包膜部分，并攻击其 M 蛋白。所以，为了给你一个简要的概述，有四种结构蛋白。这些是构成病毒结构的蛋白质。刺突蛋白作为三聚体起作用，需要三个副本。E（包膜）蛋白作为五聚体起作用，需要五个副本才能正常发挥作用。M（膜）蛋白是一种膜蛋白，它形成二聚体，实际上形成美丽的晶格。这是我们一直在研究的，我们在模拟中看到了它。它实际上形成了一个非常漂亮的网格或线状结构，由不同的二聚体相互连接而成。当有很多副本时，它们自然会形成一个有趣的晶格。
而且，如果你想想这个，这个复合物，病毒的形状需要以某种方式组织起来，自我组织起来。如果这是一个完全随机的过程，你可能不会有椭圆形的外壳，你可能会得到一些相当随机的形状。所以，M 二聚体如何以一种非常特定的定向方式相互附着，这其中有一些规律性。
这是否被理解了？
还没有被理解。我们现在正在努力，在过去的六个月里，自从我们见面以来，我们实际上就开始努力理解包膜的整体结构以及构成这个结构的组成部分。
包膜也有晶格结构吗？
不，包膜基本上是病毒颗粒的外壳。核衣壳蛋白是内部的东西，但 N 蛋白很可能与 M 蛋白相互作用。
它与 M 和 E 结合吗？E 是什么？
E 蛋白，这些不同的蛋白质以不同的数量出现在病毒颗粒上。所以，E 五聚体复合物，每个颗粒上只有两三个，也许。我们有大约一千个 M 二聚体，它们基本上构成了整个外壳。
所以，外壳大部分是 M 二聚体和 M 蛋白？
当你说颗粒时，那是病毒粒子，病毒，病毒的单个元素？
单个病毒。
单个病毒。我们大约有 50 到 90 个刺突蛋白三聚体，对吗？
每病毒粒子。
每病毒粒子。抱歉，你说多少？
50 到 90。
所以，这就是它的组织方式。通常，你会看到针对刺突蛋白某些部分的抗体。但也有一些治疗方法。这些是小分子，它们结合蛋白质的战略部分，破坏其功能。其中一个有前景的方向是攻击 M 二聚体蛋白，攻击构成外壳的蛋白质。因为如果你能摧毁外壳，你基本上就摧毁了病毒粒子本身，阻止它发挥任何作用。
从网络安全角度来看，这是最好的攻击向量吗？或者说，这是一个有前景的攻击向量？
是的。我的意思是，这仍然需要大量的研究。但我认为，攻击面更大。但从我们的分析来看，从其他进化分析来看，与刺突蛋白相比，这种蛋白质在进化上更稳定。
不稳定意味着更静态的目标？
是的。从进化的角度来看，它不会像刺突蛋白那样发生剧烈变化。
新闻中有很多关于英国病毒变异的消息。我也看到了南非的消息。你刚才提到了稳定性和其他方面。这些方面哪些会发生变异？哪些变异会变得更危险？也许甚至放大来看，你对我们听到的所有新闻有什么想法和知识？你从生物学角度担心它吗？从人类角度担心它吗？
我的意思是，突变是这些病毒进化的普遍方式。它们就是这样进化的，它们就是这样能够从一个物种跳到另一个物种的。我们最近也看到了一些跳跃。有一些事件表明这种病毒从人类传播到狗。在这些跳跃中存在一些危险，因为每次它跳跃时，它也会发生变异。所以，当它跳到另一个物种然后又跳回来时，它会获得一些由新宿主环境驱动的突变。它与人类环境不同。所以，我们不知道在新物种中获得的突变对人类宿主是中性的，还是可能是有害的。
变化总是令人恐惧的。那么，你担心吗？我的意思是，似乎因为传播发生在冬天，而且疫苗即将问世，甚至已经部署了，人们担心这会对病毒施加进化压力，迫使其变异。是这样吗？
嗯，科学家们脑子里总会有这种想法：会发生什么？我知道他们一直在讨论人类疫苗接种能力与病毒抵抗疫苗的能力之间的军备竞赛。我不太担心，仅仅是因为没有太多证据表明疫苗会引起攻击性突变。当然，疫苗周围存在突变。我们每年都会接种疫苗来对抗季节性突变。但是，我认为研究它很重要，毫无疑问。对我来说，再次强调，我可能有些偏见，因为我们也在努力这样做，但理解病毒的一个关键方向是理解它的进化，以便理解导致病毒从一个物种跳到另一个物种的关键机制，导致病毒抵抗疫苗和治疗方法的机制。希望这些知识能够使我们能够预测这些病毒的进化轨迹，未来的进化轨迹。
从生物学角度来看，这可能是一个愚蠢的问题，但病毒的某些部分，如果通过突变得到加强，是否会使其在执行其工作方面更有效？我们谈论的是特定的冠状病毒，比如，因为我们谈论的是不同的部分，比如膜、M 蛋白、E 蛋白、N 和 S。除了这些之外，还有大约 20 种。这是看待它的愚蠢方式吗？比如，其中哪些如果发生变异，可能会对病毒的有效性产生最大的潜在破坏性影响？
这是一个非常好的问题，简短的回答是，我们还不知道。但当然，这种病毒有能力变得更有效。原因是，如果你看看病毒，它是一台机器，它执行很多不同的功能，其中许多功能几乎是完美的，但并非完美。而这些突变可以让这些功能更完美。例如，刺突蛋白附着到 ACE2 受体上。这种病毒是否已经达到了其附着效率的极限？还是有一些突变有待发现，这些突变会使这种附着更强，或者从病毒功能的角度来看更有效？这是显而易见的例子。但如果你看看这些蛋白质中的每一个，它们都有其原因，它们执行特定的功能，而某些突变可能会增强这种功能。也可能某些突变会使这种功能效率大大降低。这也是一种情况。
既然我们正在谈论病毒的进化史，让我们放大来看蛋白质的进化。我浏览了 2010 年《自然》杂志上的一篇关于“蛋白质宇宙的持续扩张”的论文。它暗示并谈到蛋白质起源于一个共同的祖先，这很有趣。想到地球上第一个有机物开始生命，从那时起，35 亿年后，现在有数百万种蛋白质，它们仍在进化。这也是你研究的一部分。从这个初始祖先到今天的蛋白质进化，有什么有趣之处吗？这个漫长故事中有美丽而富有洞察力的东西吗？
我认为，如果我要选择一个关于蛋白质进化的关键词，我会选择“模块化”，我们一开始就谈到了这一点。蛋白质不再被视为字母序列。它们在组织方式上具有层次化的复杂性。而这些复杂性实际上超越了蛋白质序列，一直追溯到基因、核苷酸序列。所以，这些蛋白质域不仅是功能构建块，它们也是进化构建块。
我们在进化的后期阶段看到的是，一旦这些结构和功能稳定的构建块被发现，它们就一直保持原样。所以，这就是为什么如果你开始比较不同的蛋白质，你会发现它们中的许多都会有相似的片段，而这些片段将对应于我们称之为蛋白质域家族的东西。所以，它们仍然不同，因为你仍然有突变，不同的突变归因于这些蛋白质域功能的多元化。然而，你很少看到会分裂这个域的进化事件，因为一旦你分裂了这个域，你实际上可以完全取消它的功能，或者至少可以降低它，这从细胞功能的角度来看效率不高。所以，蛋白质域的层面非常重要。
在此之上，如果你看看蛋白质，你有这些结构单元，它们执行功能。但关于连接这些蛋白质域的东西，我们称之为连接子，我们知之甚少。这些连接子是完全灵活的，它们执行很多功能。它们就像小尾巴、小脑袋。所以，我们确实有尾巴，它们被称为 C 端和 N 端。这些是蛋白质序列的一端和另一端的东西。它们也非常重要。它们对蛋白质之间的特定相互作用起作用。
但你指的是连接域的连接子。除了简单的视角，如果你有一个非常短的连接子，你有两个域紧挨着，它们被迫挨在一起。如果你有一个很长的连接子，你有非常灵活的域，它们执行很多空间重组。但在此之上，仅仅是这个连接子本身，因为它非常灵活，它实际上可以适应很多不同的形状，因此它是一个非常好的相互作用者，当涉及到这个蛋白质与其他蛋白质之间的相互作用时。
这些东西也会进化，它们以一种方式具有不同的驱动法则，这些法则支撑着进化，因为它们不再需要保留特定的结构，不像蛋白质域。所以，在此之上，还有一些研究得更少的东西，这与替代性剪接的概念有关。替代性剪接是一个很酷的概念，这是我们实验室十多年来一直着迷并试图进行研究的东西。
所以，通常，一个简化的观点是，一个基因等于一个蛋白质产物。你有一个基因，你转录它，翻译它，它就变成了一个蛋白质。实际上，当我们谈论真核生物，尤其是更复杂的真核生物时，基因不再等于一个蛋白质。它实际上可以产生多个功能性的活性蛋白质产物，每个产物都被称为替代性剪接产物。
原因是，如果你看看基因，它也有块状结构。其中一些块状结构是这样的：我们有一个稍后将被翻译的块，我们称之为外显子。然后我们有一个不会被翻译、被切除的块，我们称之为内含子。所以，我们有外显子、内含子、外显子、内含子等等。有时可能有几十个这样的外显子和内含子。
所以，在基因转化为 RNA 的过程中，内含子被切除，外显子被组装在一起。有时我们会丢弃一些外显子，剩下的蛋白质产物仍然是相同的，或者不同。所以，现在你有了蛋白质的片段，它们不再存在了，它们与内含子一起被切除了。有时你会取一个外显子并用另一个替换它。这个过程有一些灵活性。
所以，这创造了一个全新的复杂性层面。这是随机的吗？
不是随机的。这就是为什么我认为，现代单细胞和之前的组织水平测序技术，如 RNA-seq，使我们能够看到这些事件经常发生，以响应疾病或细胞的特定发育阶段。这是一个极其复杂的层面，它也经历了某种进化，因为它在基因层面。现在，我们有了蛋白质世界中发生的事情与基因和 RNA 世界中发生的事情之间的相互作用。
例如，我们经常看到外显子边界与蛋白质域边界一致。存在这种紧密的相互作用。并非总是如此，否则就太简单了。但我们确实看到了这些机制之间的联系。显然，进化会利用这种复杂性，并选择成功的。我们看到了这种复杂性的作用，这使得这个问题更加复杂，但也更加令人兴奋。
作为一个小小的离题，我不知道你是否想过计算机科学的世界。有道格拉斯·霍斯（Douglas Hofstadter），或者我记得他提出了“Quine”这个名字，你熟悉这些东西吗？它们是计算机程序，我认为它们有外显子和内含子，整个程序的目的是复制自己。它打印出自身的副本，但也可以携带信息。这是一个非常粗糙有趣的练习，我们可以复制细胞中的这些想法吗？我们可以有一个计算机程序，当你运行它时，它就打印出它本身，整个它，并且用不同的编程语言等等。我小时候一直在玩，写这些东西。
所以，这基本上是信息学奥林匹克竞赛的主要阶段之一。你必须达到一定的水平才能成为优秀者。你应该能够编写一个复制自身的程序。然后挑战变得更加复杂。什么是最短的程序？当然，这取决于编程语言。但我记得很久很久以前，当我们试图让它越来越短，找到捷径时。
在 Stack Exchange 上有一个叫做 Code Golf 的网站，整个网站都是一个竞赛。人们只是提出任何任务，比如写一个报告今天天气的代码，而竞赛是关于用任何编程语言写出最短的代码。这让你意识到，有一些奇怪的编程语言。
但为了更深入地探讨一下，你认为在计算机科学中，我们并不经常考虑程序，就像现在的机器学习一样。那仍然是基础程序，然后是复制自身的程序员。有这些突变等等。你认为我们会有程序能够进行进化过程的世界吗？我不是指进化算法，而是指程序可以相互交配并自行进化和复制。这里的想法是，你可以有一个失控的东西。我们认为机器学习是一个越来越聪明的系统。至少今天的机器学习系统是这样的。这是一个你可以关闭的程序，而不是扔出一堆小程序，让它们繁殖、交配和进化。你有没有想过那种世界？当我们从你正在研究的生物系统跳到人造系统时。
这几乎就像你选择了智能代理的领域，它们基本上是独立的代码，运行并交换信息。我看不出为什么不行。我认为这可能是计算机科学领域的一种自然演变。我认为这是一个有趣的可能性，也很可怕。但我认为这是一个非常有力的工具，拥有能够相互作用的代理。我们有数百万人的社交网络，他们相互作用。我认为将机器人注入其中很有趣，但那些机器人可能很愚蠢。它们可能是非常愚蠢的算法。我认为可能会有与人类一起进化的机器人，存在人类和机器人的海洋，它们在数字空间中运行。然后你也可以想到，我喜欢这个想法。有些人可能在哈佛、宾夕法尼亚大学的机器人实验室工作，他们将建造一个机器人作为基本任务，该机器人可以利用额外资源建造另一个自身的副本，在物理空间中。这非常困难，但非常有趣。
我记得有关于能够建造桥梁的机器人的研究。它们会复制自己，然后将自己连接起来，形成一个自建桥梁，基于构建块。你可以想象一个自组装的建筑，它基本上是从机器人零件中自组装的结构。但有趣的是，在那个机器人中添加变异的能力，并做你提到的所有有趣的进化的小事情，从一个单一的起源蛋白质构建块到奇怪的复杂性。
如果你想想这个，我的意思是，零碎的东西都在那里。你提到了进化算法，这是一种。也许目标在某种程度上是不同的，目标是优化你的搜索。但想法就在那里。人们认识到重组事件会导致搜索轨迹的全局变化，突变事件是搜索中更精细的步骤。然后你还有其他受自然启发的算法。其中一个我最喜欢的算法是粘菌算法。我认为第一个是由日本团队引入的，它能够解决一些非常复杂的问题。
然后，我认为我们还有很多东西可以从大自然那里借鉴。大自然提供了很多想法，我们只需要抓住它们，并充分利用它们，包括神经网络。我们从大自然那里得到了非常粗糙的灵感。也许大脑或其他各种系统的其他方面也有灵感，甚至像免疫系统那样。我最近开始理解免疫系统与大脑的运作方式有关。有很多事情在发生，而人造神经网络并没有模拟所有这些。也许加入一点生物香料，你会得到一些很酷的东西。
我不知道你是否熟悉德雷克方程。我昨天刚做了一个关于它的视频，因为我想给出我自己的估计。这是一个结合了许多因素来估计有多少外星文明的方程。
哦，是的，我听说过。
其中一个有趣的参数是每年有多少恒星诞生，每个恒星平均有多少行星，有多少宜居行星。然后，开始变得非常有趣的参数是生命在一个宜居行星上出现的概率。比如，我不知道你是否考虑过，你肯定考虑过进化，但你是否考虑过进化没有描述的东西，那就是生命的起源？我认为我将生命发展成宜居行星的概率定为百分之一。这非常科学严谨。
嗯，首先，在德雷克方程的宏观层面上，你会把这个百分比定在哪里？在地球上，总的来说，你对生命如何开始有什么想法吗？比如，蛋白质是早期跳跃点之一？
是的。我认为在 2018 年，《自然》杂志上发表了一篇非常令人兴奋的论文，他们在彗星尘埃中发现了一种最简单的氨基酸甘氨酸。我很抱歉，如果我发音不准确，这是一颗俄罗斯名字的彗星，我想是“67P/丘留莫夫-格拉西缅科”。有一个任务接近这颗彗星，并获取了它尾巴上的星尘。当科学家们分析它时，他们实际上发现了甘氨酸的痕迹，它是构成蛋白质的 20 种基本氨基酸之一。这非常令人兴奋。
但是，问题非常有趣。如果存在外星生命，它会由蛋白质组成吗？或者可能是 RNA？我们看到 RNA 病毒当然是分子机器中非常成熟的一类。所以，是的，这是一个非常有趣的问题。
你认为这个过程有多难？你认为地球上这个整个事情发生的可能性有多大？我们真的很幸运，还是不可避免？你坐在那里思考地球上的生命时，你的感觉是高于还是低于百分之一？因为百分之一很低，但仍然是，哇，这是一个相当不错的机会。
嗯，这是一个相当不错的机会。我个人，再次强调，我可能不是做这种估计的最佳人选，但我直觉上可能会把它定得更低。但仍然，我们在这里真的很幸运。或者说条件真的很好。这意味着一切都以某种方式是正确的。几十亿年前生命出现时的条件并不理想。
有一个叫做“稀有地球假说”的东西，它与德雷克方程相悖。它说地球的条件，如果你描述地球，它是一个相当特别的地方，可能在我们的星系中是独一无二的，甚至可能在整个宇宙中几乎是独一无二的。很难重现那些相同的条件。稀有地球假说认为，所有这些不同的条件对于生命都是必不可少的。所以，这是与之相对立的观点，就像我们认为地球很普通一样。
我记不清所有这些了，但仅仅是它免受许多小行星的撞击，与太阳的距离，还有它在水和陆地之间的完美平衡，以及所有这些。我不知道，有很多不同的因素。我记得有一个长长的列表，但思考一下，为了让蛋白质、DNA 和 RNA 出现，你需要一个非常接近地球的类地行星，这会是悲伤还是兴奋，我不知道。
如果你问我，我认为在某种程度上，我将我们自己的研究与直觉视角进行了类比。你有这两个极端，现实很少落在极端。最佳点总是在中间的某个地方。所以，我倾向于认为，我们可能在中间。我们不是独一无二的，但机会相当小。问题是我们不知道。
另一个极端是，我倾向于认为我们实际上并不理解生命起源的基本机制。它似乎我们认为生命是一个独特的东西，也许智能是一个独特的东西，也许行星和恒星诞生的物理学是一个独特的东西。但这可能是一个非常，就像斯蒂芬·沃尔夫勒姆（Stephen Wolfram）所说的，从简单的规则中涌现出越来越大的复杂性。
所以，我倾向于相信生命会找到出路。它就像，我们不知道生命有多普遍，因为它可能无处不在，以至于我们是如此愚蠢，以至于我们认为它是独特的。这就像蚂蚁认为它们的小巢是独一无二的，其他一切都不存在一样。我的意思是，也有可能那是极端，而我们只是无法理解那种生命。
我们再停留一小会儿关于外星生命。金星上是否有气态生命迹象？火星上可能存在生命，但可能已经灭绝。我们不是在谈论智能生命，尽管最近有新闻报道。我们谈论的是基本的，比如细菌。然后，我认为还有几个卫星。木星的卫星欧罗巴，我认为还有另一个。你觉得我们可能会发现生命，这让你兴奋还是害怕？你希望我们发现生命吗？
我当然希望我们会发现生命。听到关于金星上可能存在生命的报道非常令人兴奋。希望火星和欧罗巴能有确凿的证据，这是人们所希望的。
你认为那些生物在生物学上会相似吗？如果找到了，它们甚至会是碳基的吗？
我会说它们会是碳基的。相似程度是一个大问题。一旦我们在地球以外发现事物，即使只是一个微小的单细胞，想象一下，那将是多么了不起。我认为这将是科学的又一个转折点。特别是如果它以一种非常新的方式不同，那将是令人兴奋的，因为那是一个明确的声明，至少对我来说，生命遍布宇宙。
你在一次线下谈话中提到了乔舒亚·莱德伯格（Joshua Lederberg）。我想和你谈谈 AlphaFold，这可能是进入对话的一个有趣方式。他因发现细菌可以交配和交换基因而获得了 1958 年诺贝尔生理学或医学奖。但他还做了很多其他事情，比如帮助 NASA 在火星上寻找生命，以及 DENDRAL，那些化学专家系统。你觉得这个家伙的哪些方面很有趣？他的……
关于人工智能的普遍想法，所以我想分享一个我个人的故事。我于2000年在加拿大开始攻读博士学位，基本上我的博士研究是，我们正在为符号机器学习开发一种新的语言，这与基于特征的机器学习不同。这种方法、这种形式主义最清晰的应用之一就是化学信息学和计算机辅助药物设计。所以，基本上，作为我研究的一部分，我开发了一个系统，它基本上会查看同一治疗类别的化学化合物，比如男性荷尔蒙，然后试图找出那些定义这个类别的结构片段、结构构件，以及那些仅仅是为了完成结构而存在的结构构件，但它们本质上不是构成该治疗类别的关键化学性质的化学物质。对我来说，这是全新的，我是一名应用数学家，也懂一些机器学习背景，但计算机辅助药物设计是一个全新的领域。正因为如此，我经常在当时的一个中央论坛上问很多愚蠢的问题，那时还没有Facebook之类的东西，只有一个论坛，基本上就像一个公告板。你发布一个问题，然后你会得到不同人的回答。当时最受欢迎的论坛之一是CCL，我认为是计算化学图书馆，或者类似的东西，但CCL就是那个论坛。在那里，我问了很多愚蠢的问题，也分享了一些关于我们形式主义的信息，以及我们如何做，以及我们所做的事情是否有意义。我记得其中一个帖子，我仍然记得，我称之为“绝望地寻求化学家的建议”，我发布了我的问题，解释了我们的形式主义是什么，它做什么，以及我计划做什么样的应用。当时是深夜，我回到了床上，第二天早上，我的导师给我打来电话，他也看这个论坛，他说：“你不会相信谁回复了你。”我说：“谁？”他说：“乔舒亚·莱德伯格给你留了消息。”我的反应是：“乔舒亚·莱德伯格是谁？”然后他就挂断了电话。乔舒亚·莱德伯格给我写信说，我们在“Dandruff”项目中在概念上有相似的想法，你可能想查一下。顺便说一句，即使他在1958年很年轻就获得了诺贝尔奖，我认为他当时才33岁，这真是太疯狂了。所以，总而言之，在90年代，他还在CCL论坛上回复那些年轻的毛头小子。当时他已经非常资深了，不幸的是，他于2008年去世了，但在2001年，他是洛克菲勒大学的名誉教授。说出来你可能不信，这也是我决定加入安德烈·萨利赫在洛克菲勒大学的团队作为博士后研究员的原因之一，希望我能有机会亲自见到乔舒亚。我见到他了，非常短暂，因为他正好走过，有一座小桥连接着研究园区和洛克菲勒大学拥有的摩天大楼，博士后、教职员工和研究生都住在那里。所以我见到他了，和他进行了一次非常简短的谈话。我开始阅读关于Dandruff的资料，我惊呆了，我们谈论的是1960年，这些想法是如此深刻。它的基本思想是什么？这个项目之所以更疯狂，是因为莱德伯格想做一个系统来帮助他研究地外分子。所以，研究地外分子的方法是进行质谱分析，质谱分析会给你一些关于可能的碎片或原子以及分子的小片段的信息，这些信息构成了分子。现在你需要分解这些信息，弄清楚在它变成碎片、小块之前，它是什么。所以，为了拥有这个工具，莱德伯格的想法是将化学、计算机科学联系起来，设计这个所谓的专家系统，它接收质谱数据和可能的分子数据库作为输入，并试图推断出与该光谱相对应的分子。这个项目最终的结果是，它会提供一个候选列表，然后由化学家来查看并做出最终决定。但最初的想法是自动解决整个问题。所以，他当时成功了，相信吧，这太令人惊讶了，它仍然让我难以置信，而这基本上是现代生物信息学在60年代的起源。所以，每次你处理这类项目、这类研究时，你就会觉得，这些人智慧的力量真是压倒性的。
你认为专家系统有什么问题，为什么它们没有成功，尤其是在生物信息学领域，人类似乎有很多专业知识，而且很容易看出像这样的系统可以非常有用的？这是一个很好的问题，也是我大学里教授人工智能时会讲到的内容。我的前两节课是关于人工智能的历史，在那里我们试图回顾人工智能的主要阶段。所以，关于专家系统为什么会失败或过时，这是一个非常有趣的问题。如果你阅读历史观点，实际上有两种思路：一种是它们没有达到预期，因此被其他东西取代了；另一种是完全相反的，它们太好了，结果它们成了家喻户晓的名字，然后它们就转型了。在这两种情况下，结果都是一样的，它们演变成了其他东西。这就是我看到的，现代机器学习，我认为其中有回响。因为如果你想想我们如何设计最成功的算法，包括AlphaFold，你就会在其中融入你所研究领域的知识，你融入你的专业知识。
说到AlphaFold，DeepMind的AlphaFold 2最近宣布“解决了”蛋白质折叠问题，这对你来说有多令人兴奋？这似乎是2020年发生的最令人兴奋的事情之一，从表面上看，这是一项令人难以置信的成就。什么让你觉得惊叹？什么又被夸大了，或者可能被误解了？这绝对是一项非常令人兴奋的成就。给你一些背景：在生物信息学中，我们有几个竞赛，你经常听到对非生物信息学家解释这些竞赛的方式是，他们称之为“生物信息学奥运会”，有几个项目。其中一个历史悠久的项目是预测蛋白质结构，预测蛋白质的三维坐标。但还有其他项目，比如预测蛋白质功能，预测突变对蛋白质功能的影响，然后预测蛋白质之间的相互作用。最初的项目是CASP，即蛋白质结构关键评估。通常在这些竞赛中，实验科学家会解决这些结构问题，但不会将它们放入蛋白质数据库（这是包含所有三维坐标的中央数据库），而是保留它们，发布蛋白质序列，然后社区的挑战是预测这些蛋白质的三维结构，然后使用实验解析的结构来评估哪个最接近。顺便说一句，这个竞赛只是一个又一个的支线，你也可以解释一下什么是蛋白质折叠。这个CASP竞赛已经成为金标准，这就是用来声称蛋白质折叠问题已经解决的。我以前会加一点点，如果你能时不时地解释一下基本概念，对那些可能不在这个领域的人来说会很有帮助。抱歉，所以，是的，所以，它与我们对蛋白质折叠的理解有关，因为我们还没有学会折叠是如何机械地工作的。有不同的假设，比如折叠是如何发生的，例如，有一种假设认为折叠是模块化的，蛋白质域会独立折叠，因为它们的结构是稳定的，然后整个蛋白质结构就形成了。但是，在这些域内，我们也有所谓的二级结构，小的α螺旋，β折叠。这些是结构上稳定的元素。问题是，它们什么时候形成的？因为有些二级结构元素，你需要在开头有一个片段，在中间有一个片段。所以，你可能无法从一开始就拥有完整的折叠。所以，它仍然是一个巨大的谜团，发生了什么。我们知道它是一个极其高效和稳定的过程。所以，有一个很长的序列，折叠发生得很快。这真的很奇怪，而且几乎每次都以同样的方式发生。这真的很奇怪，这太他妈的奇怪了。这就是为什么它是一个巨大的，令人惊叹的成就。但最重要的是，当你看到翻译过程时，当你还没有完全翻译完蛋白质时，它还在被翻译，从核糖体出来，你已经看到了一些结构上的碎片。所以，折叠在整个蛋白质产生之前就开始发生了。这显然是现代分子生物学中最大的问题之一，不是像“发生了什么”那样的问题，而是比折叠问题更深层次的基本思想。所以，显然，如果我们能够预测蛋白质折叠的最终产物，我们就离理解蛋白质折叠的机制又近了一步，因为我们可以开始探测这个过程中哪些部分是关键的，哪些部分不那么关键。所以，我们可以开始分解它。所以，这个蛋白质结构预测算法可以作为一个工具。所以，你改变输入，你修改蛋白质，你得到反馈，它预测，哦，它完全不稳定。哪些输入方面会对输出产生重大影响？所以，我们通常会看到一些渐进式的进步。在CASP竞赛的每个阶段，都有团队取得渐进式的进步。历史上，表现最好的团队不是使用机器学习，而是使用非常先进的生物物理学结合生物信息学和数据挖掘。这使得他们能够获得那些没有结构上相似亲属的蛋白质的蛋白质结构。因为如果我们有另一种蛋白质，比如来自不同物种的同一蛋白质，我们可以从中获得一些想法，这就是所谓的同源建模或比较建模，我们可以从中获得一些想法，这将极大地帮助我们重建三维结构。但是，当我们没有这些亲属时，情况就变得非常非常困难了。这就是所谓的从头预测蛋白质结构。在这种情况下，这些方法传统上都很好。但在去年，原始的AlphaFold出现了，突然之间，它比其他所有人都好。这是2018年。比赛是每两年一次。然后，这就像一股冲击波，席卷了生物信息学界，我们有一个最先进的机器学习系统，可以进行结构预测。基本上，它预测的是上下文。所以，重建三维结构的过程是通过预测蛋白质不同部分之间的上下文来开始的，上下文基本上是蛋白质中彼此靠近的部分。所以，机器学习部分似乎是在估计，如果你错了，请纠正我，但它似乎是在估计距离矩阵，也就是不同部分之间的距离。我们称之为接触图。一旦有了接触图，重建就变得更加直接了。所以，接触图是关键。所以，这就是发生的事情。现在，在最近的比赛中，我们开始看到这些想法在其他人的工作中出现。但是，AlphaFold 2又一次超越了所有人，并且通过引入另一波机器学习的理念。他们似乎也没有整合，首先，论文还没有出来，但已经有很多想法了。似乎还整合了其他东西，我不知道你是否能谈论这个，就是整合了其他结构，比如进化上相似的结构，用来提供线索。所以，进化上相似性是我们可以在不同层面检测到的。我们知道，例如，蛋白质的结构比序列更保守。序列可能非常不同，但结构形状实际上仍然非常保守。这是与蛋白质折叠、蛋白质的进化以及蛋白质域等相关的内在属性。但我们知道，已经有多项研究，理想情况下，如果你有结构，你应该使用这些信息。然而，有时我们没有这些信息，而是有一堆序列。我们有很多，来自不同生物体的数百、数千个序列。通过将同一个蛋白质在不同生物体中进行比对，使相应的位置对齐，我们可以说出很多关于这个蛋白质中什么被保守，因此在结构上更稳定，什么在这些蛋白质中是多样的。在此基础上，我们可以提供关于蛋白质二级结构等的信息。这些信息非常有用，而且已经存在了。所以，虽然诱人去做完全从头开始的预测，只提供蛋白质序列而没有其他信息，但现实是，我们被这些数据淹没了。所以，为什么不使用它呢？我期待阅读这篇论文。似乎在AlphaFold的早期版本中，他们没有为进化相似性使用机器学习，或者更确切地说，他们将其作为整个神经网络的输入，即从相似性中提取的特征。似乎有一种“迭代”的过程，其中学习过程的一部分是整合这种进化相似性。我不认为有生物档案论文，没有，什么都没有。只有一个由营销团队撰写的博客文章，它可能与实际方法在科学上有一些相似之处，但它可能就像解读经文一样，可能只是对实际工作的诗意解读，而不是直接联系。
现在说到蛋白质折叠，为了回答我们是否已经解决了这个问题，我们需要回到我们谈话的开始，认识到平均蛋白质通常是CASP竞赛所关注的。这个竞赛关注的是单个或两个域的蛋白质，它们仍然非常紧凑，即使是这些蛋白质也极难解决。但现在我们谈论的是平均蛋白质，它有两个或三个蛋白质域。如果你看看负责神经系统过程的蛋白质，这是生物体中最近进化的系统之一，它们大多数都是高度多域蛋白质，有些有五个、六个、七个甚至更多的域。我们离理解这些蛋白质是如何折叠的还有很长的路要走。蛋白质的复杂性在这里很重要，蛋白质模块或蛋白质域的复杂性。所以，你的意思是“解决”？这里的“解决”的定义特别是指CASP竞赛在这些用于竞赛的特定蛋白质集上达到了人类水平，或者说达到了实验水平的性能？嗯，我认为，特别是关于AlphaFold，它能够以接近实验的水平解决相当大部分的更紧凑的蛋白质或蛋白质域，因为再次强调，为了理解整个多域蛋白质是如何折叠的，我们需要理解其单个域的结构。与AlphaZero或MuZero不同，它们是很好的强化学习自我对弈机制，因为它们都在模拟中，你可以从海量数据中学习。蛋白质的问题是，有多少三维结构被绘制出来，训练数据非常少，无论如何，可能是数百万，或者一两百万，但数量非常少。但这似乎是不可扩展的。必须有，我不知道，感觉你需要将数据增加10倍或100倍。但我们也可以利用同源模型，这些模型质量非常好，因为它们是基于进化信息获得的。所以，你可以增强这些信息，并再次使用它来增强训练集。我非常乐观，我认为这是其中一个“颠覆性事件”，你有一个机器学习系统，它确实比传统的基于生物物理学的方法更好，这是一个巨大的飞跃。
这是一个有趣的问题，但你会把它排在人工智能历史上最伟大的突破的哪个位置？所以，好的，让我们看看谁在竞争，也许你可以纠正我。你有AlphaZero和AlphaGo击败了围棋世界冠军，这被认为是20年前不可能的，或者至少人工智能界对此表示高度怀疑。然后有Deep Blue，最初是战胜卡斯帕罗夫。你有深度学习本身，比如AlexNet，在图像识别方面达到了人类水平的性能，不，那不对，是在计算机视觉问题上取得了巨大的性能飞跃。还有OpenAI，整个GPT-3，以及Transformer和语言模型领域，取得了令人难以置信的性能。神经网络在语言模型上的应用。波士顿动力学，非常酷的机器人技术，即使人们说没有人工智能，没有机器学习，但人工智能比机器学习大得多。所以，仅仅是工程方面，我认为是机器人技术方面最伟大的成就之一。然后是自动驾驶汽车，你可以说Waymo，也就是谷歌的自动驾驶汽车，或者你可以说特斯拉，它今天被数十万人使用。机器学习系统。我不知道你还能想到什么，但我想就这些了。然后是AlphaFold，很多人说它可能排在第一位。你会把它排在第一位吗？就对科学和社会的影响而言，对我来说，它绝对是前三名之一。我可能不是回答这个问题的最佳人选，但我记得1997年Deep Blue战胜卡斯帕罗夫，那是一个冲击。我认为对于世界上绝大多数人来说，尤其是那些有一些国际象棋经验的人来说，他们意识到国际象棋是多么需要脑力才能达到特级大师的水平。这可能是第一次，卡斯帕罗夫有多好，而且卡斯帕罗夫是有史以来最好的棋手之一。然后你得到一个机器击败了他。这是机器第一次在如此大规模的任何事情上击败人类。对我来说，那是人工智能历史上一个开创性的事件。那可能是第一名。就像我们不记得了，就像穆罕默德·阿里对阵迈克·泰森一样。不，你得把穆罕默德·阿里排在第一位。同样，Deep Blue，即使它不是基于机器学习的，它仍然使用了先进的搜索，而搜索是人工智能的一个组成部分。你说的，人们不这么认为。目前搜索不被视为智能的基本组成部分，但它很有可能，事实上，神经网络只是在参数空间上进行搜索，而这一切都是搜索。所有智能都是某种形式的搜索，你只需要在搜索问题上变得越来越聪明。我还有另一个你没有提到的，这是我最喜欢的一个。你可能听说过，我认为它叫做Deep Rembrandt。这是一个项目，他们训练了一个算法来复制伦勃朗的风格。他们实际上印刷了一幅从未存在过的伦勃朗风格的肖像画。他们用几乎相同的颜料和材料印刷在画布上。对我来说，这令人难以置信。这是艺术领域。有趣的是，在艺术领域还没有出现过这样的时刻。你还没有能在艺术领域达到超人类的性能。尽管有一件艺术品被高价拍出。但人们仍然认为，在音乐领域，人类创作的作品更受欢迎。还没有出现过这样的时刻，就是“哦，现在我们可以在音乐领域，能赚很多钱，我们谈论的是巨额金钱，是音乐和电影，或者节目等等，娱乐领域。还没有出现过AI创作的音乐或电影，比如Netflix的节目，能够赚很多钱的时刻。而那个时刻将非常非常强大，因为那将是AI系统被用来赚钱。当然，像Premiere、音频编辑、我用来编辑这个播客的一切，都有很多AI的参与。我实际上想和那些人谈谈，因为我想深入了解。它叫做iZotope，不知道你是否熟悉它。它们有很多音频处理工具，而且它们是基于波士顿的。对我来说，使用它来处理这里的音频非常令人兴奋，因为这都是机器学习。大多数音频制作的东西，你做的任何处理都是非常基础的信号处理，你只是在调整旋钮。它们当然都有这些，但它们也有所有这些机器学习的东西，你实际上会给它训练数据，选择音频的一部分，在上面训练，它就能弄清楚。它能够分离人声和音乐，或者人声和其他任何东西，这真是太棒了。它显然非常擅长将这些不同的神经网络模型应用于分离音频中的不同信号。Photoshop，Adobe，人们也使用它。但要创作一首能卖出数百万的音乐，一幅画。是的，我同意。正如我提到的，我提供人工智能课程，其中一个重要组成部分是项目。这是我最喜欢的环节，因为通常在课程的最后两周，也就是圣诞节假期之前，会有项目演示。这增添了很酷的兴奋感，每次我都惊叹于人们提出的项目。其中有几个与艺术有关。我认为去年我们有一个小组设计了一个AI来创作日本俳句。他们用英文俳句进行训练，其中一些俳句非常出色。我不是专家，但你读了它们，感觉很深刻。这很酷。我们还有几个项目，人们试图教AI演奏摇滚乐、古典乐和流行乐。有趣的是，古典音乐是最难的之一。如果你了解巴赫这样的音乐大师，音乐中有很多几乎是数学的东西。他非常数学化。所以，我想至少某些风格的音乐可以被捕捉到。但你也有完全不同谱系的古典作曲家。你听一下就能说，“不，那不对。”我也有同样的感觉。OpenAI有一个叫做OpenMuse的系统，它很有趣，但总觉得不够吸引人，原因不明。也许是心理原因。但我们是否有一天会有一首AI创作的歌曲登上音乐排行榜？我不会感到惊讶。我不知道我们是否已经有了一首，只是没有宣布。
多蛋白质折叠问题有多难？这是否就像你已经提到的，是蛋白质越来越复杂，多域蛋白质的想法，这基本上变成了多蛋白质复合物？是的，你说对了。它既包含蛋白质折叠的成分，也包含蛋白质相互作用的成分。因为为了让这些域，实际上许多这些蛋白质从未形成稳定的结构。我最喜欢的蛋白质之一，几乎所有我认识的从事蛋白质研究的人都有他们喜欢的蛋白质。我最喜欢的蛋白质之一，或者说我最喜欢的蛋白质，是我在博士后期间工作的那种，叫做突触后致密蛋白95（PSD-95）。它是大多数神经系统过程中分子层面的关键参与者之一。它基本上是突触后致密蛋白的关键参与者，这是突触的关键部分，许多化学过程正在那里发生。它有五个域，五个蛋白质域，所以相当大的蛋白质，大约600多个氨基酸。但它的组织方式是灵活的，它充当一个支架，用于引入其他蛋白质，使它们以协调的方式开始运作。这种蛋白质的形状，在某种程度上，它有一些稳定的部分，但也有一些灵活的部分，这种灵活性被内置到蛋白质中，以便成为多功能机器。你认为AlphaFold 2这样的方法也能学会这种东西吗？时间会证明一切。这是另一个复杂层级吗？它的复杂性有多大？对我来说，这是另一个复杂层级。因为当我们谈论蛋白质相互作用时，实际上有一个不同的挑战叫做CAPRI，它专门针对大分子相互作用，蛋白质-蛋白质，蛋白质-DNA等。但控制分子相互作用的机制是不同的，需要被机器学习算法捕捉到。有趣的是，我们实际上参加了这个竞赛几年。我们通常不参加竞赛，因为没有足够的时间，这是一个非常密集的过程。但大约十年前，我们参加了。我们进入这个竞赛的方式是设计一个评分函数，一个评估你的蛋白质-蛋白质相互作用是否应该看起来像实验解析的函数。评分函数是模型预测中非常关键的一部分。我们将其设计为机器学习的。它成为了CAPRI中最早的基于机器学习的评分函数之一。我们基本上学会了什么应该贡献，什么是在蛋白质-蛋白质相互作用中起关键作用的组成部分。这可以转化为一个学习问题，因此可以被学习，我相信是的。
你认为AlphaFold 2或DeepMind或其他公司类似的系统会获得诺贝尔奖或多个诺贝尔奖吗？所以，显然，也许不那么明显，你不能给计算机程序颁发诺贝尔奖，至少现在不能，而是给程序的开发者。你是否看到一个或多个诺贝尔奖，其中AlphaFold 2占很大比例？它会带来诺贝尔奖级别的发现吗？我认为我们肯定会看到诺贝尔奖随着科学的演进而演变，科学的演进是多方面的，你没有一个独特的学科，有很多跨学科的交流才能取得真正的重大进步。我认为计算方法将以某种方式得到认可。事实上，早在2013年，计算物理学家就获得了诺贝尔奖，因为他们研究了蛋白质折叠的原理。我认为这是不可避免的，它会随着时间的推移而到来。AlphaFold和类似的方法，因为人们将拥抱这些原则，并且会看到越来越多的这类工具出现。但这些方法在科学发现中至关重要，毫无疑问。
在工程方面，也许这是一个棘手的问题，你认为是否有可能使用这些机器学习方法来开始设计蛋白质？下一个问题是，一些生物学家反对，一些支持，用于研究目的，设计病毒。你认为像AlphaFold这样的机器学习可以用来设计病毒吗？回答第一个问题，蛋白质设计一直是蛋白质科学研究的一部分，这是一个非常突出的研究领域。当然，先驱之一是大卫·贝克和Rosetta算法，它基本上是从头开始设计，并被用来设计新的蛋白质。设计蛋白质意味着设计功能，当你设计蛋白质时，你可以控制，蛋白质的整个意义在于结构带来功能，它在做某事。所以，你可以设计不同的东西。所以，你可以从功能的角度看待蛋白质，也可以从结构的角度看待蛋白质，结构构件。如果你想要一个特定形状的构件，你可以尝试通过引入新的蛋白质序列并预测它将如何折叠来实现。所以，有了这个，它是这些算法的自然应用之一。现在谈论用机器学习设计病毒。幸运的是，我们没有太多的数据。我们目前在实验室进行的一个项目是开发一个机器学习算法，来确定当前毒株是否具有致病性。我们有SARS-CoV-2、SARS-CoV和MERS的毒株，它们具有致病性，但我们也有其他冠状病毒的毒株，它们不具有致病性，比如普通感冒病毒和其他一些病毒。致病性意味着造成损害，对吧？流感也有季节性与大流行性毒株。确定分子决定因素，它们内置在蛋白质序列、基因序列中，以及机器学习是否能确定这些决定因素。有趣的是，使用机器学习来做到这一点，这真的很有趣。输入是整个序列，蛋白质序列，然后确定它是否会对生物系统造成损害。所以，我说的“好的机器学习”，你的意思是，我们没有足够的数据？我们有，对于这个特定的问题，我们有。我们可能不得不退一步，因为我们还在过程中。Eugene Koonin，他是进化基因组学领域的先驱之一，他发表了一篇预印本论文，试图研究这个问题。但方法是标准的监督学习方法。现在的问题是，你是否能通过使用非标准方法来进一步推进它？显然，迁移学习有很大的希望，你可以尝试转移机器学习到的关于蛋白质序列的信息。所以，在这方面有一些希望。如果这可行，那将极其有用，因为我们可以预测哪些突变会使当前毒株更具或更少致病性，并预见它们。这对于疫苗开发、治疗、抗病毒药物开发都将是一项至关重要的任务。但你也可以使用该系统来预测我们如何可能修改这种病毒，使其更具致病性。这是真的。希望在于几个方面。一方面，即使你设计了一个序列，进行实际的实验生物学来确保所有组件都能正常工作，这是一个完全不同的、困难的过程。然后，我们过去也看到过，可能会有一些监管。当科学界认识到这不再是一个有趣的机器学习谜题时。所以，可能会有一些监管。我记得2015年，关于流感毒株研究的监管问题。有几个小组利用表面突变分析来确定该毒株是否会从一个物种跳到另一个物种。我认为对发表的论文有一个半年的暂停，直到科学家们分析并认为它是安全的。我忘了那叫什么了，功能增益测试。功能增益和功能丧失，是的，没错。这就像，让我们观察这个突变一段时间，看看我们可以观察到什么。我不太担心那种研究，如果有很多监管，而且做得很好，并且有能力，并且认真。我更担心的是，从长远来看，50年后，谈论德雷克方程，德雷克方程中的一个参数是文明持续多久。这似乎是计算是否存在其他外星智慧文明的最重要值。假设生命出现的百分比不是零，如果我们是独一无二的，那么我们能持续多久就变得最重要了。所以，从自私的角度，也从德雷克方程的角度来看，我担心我们的文明能否持续下去。你可能会想到机器学习可以用来设计更强大的武器的所有方式。我的意思是，从长远来看，50年后，100年后，你会更担心自然大流行还是人为大流行？就设计病毒而言，大自然还是人类更擅长？我认为，
在我看来，我仍然会担心自然界的流行病，因为，我的意思是，大自然产生这种能力的程度，是的，它做得相当好，对吧？是的，而且使用病毒工程病毒作为武器的动机很奇怪，因为，也许你能纠正我，但它似乎很难针对病毒，对吧？武器的要点，火箭的工作方式，如果你有一个起点，你有一个终点，你想击中一个目标，用病毒击中一个目标非常困难，它基本上就是，对吧？目标将是人类物种，哦，天哪，是的，我对我自己抱有希望，我永远乐观地认为我们不会，世界上没有足够的邪恶来导致那种毁灭。嗯，你知道，我也希望，我的意思是，这就是我们所看到的，我的意思是，随着我们联系日益紧密，世界日益紧密，我认为这有助于世界变得更加透明，是的，所以信息传播，你知道，我认为这是社会变得更加平衡的关键因素之一，是的，无论如何，这一点人们与我意见不合，但我确实认为政府的那种保密性，所以你是在谈论其他方面，比如研究界更加开放，公司更加开放，政府仍然像我们正在谈论军事秘密，是的，我认为，我认为可能摧毁世界的军事秘密也将成为20世纪的事物，它将变得越来越公开，是的，就像我认为国家将在21世纪失去权力，就像失去足够的权力来保密，透明度比保密更有益，但当然，这并不明显，让我们希望如此，让我们希望如此，你知道，政府将变得更加透明，所以我们上次谈话，我想是在三月或四月，你学到了什么？自那以后，你的哲学、心理学、生物学世界观发生了什么变化？或者你一直在从计算生物学的角度不停地研究它？你对这个病毒的理解和想法在这些月份里从开始到现在发生了什么变化？我真正惊叹的一件事是科学界有多么高效，我的意思是，你知道，即使仅仅是根据这个非常狭窄的领域，你知道，蛋白质结构和理解这个病毒的结构特征，从组件的角度来看，你知道整个病毒的角度来看，你知道，如果你看看SARS，你知道，发生在不到20年前的事情，你知道，差不多20年前，你看到，你知道，当它发生时，你知道，科学界的反应是什么，你看到结构特征确实治愈了，但花了几年时间，对吧？现在，花了几年时间的事情，现在是几个月的事情，对吧？所以，所以我们看到，你知道，研究爆发，我们在测序方面达到了前所未有的水平，对吧？从来没有，你知道，一个病毒序列被测序如此多次，你知道，这使我们能够非常精确地追踪这个病毒的进化性质，发生了什么，而且不仅仅是，你知道，这个病毒独立于一切，你知道，它是，你知道，这个病毒的序列与特定的地理位置、特定的人类联系在一起，因为，你知道，我们的基因型也影响着，你知道，这种病毒的进化，你知道，它总是发生马匹病原体协同进化，你知道，如果我们也有更多关于这种病毒传播的数据，那会很酷，也许，嗯，如果我们能用于这种病毒的接触者追踪，那会很好，但如果我们能用于研究未来的病毒，以便能够做出反应等等，那也很好，但我们已经有了地理数据和来自个体人类的基本数据，这已经很好了，是的，正是如此，我知道，我认为接触者追踪是，是，显然是理解这种病毒传播的关键组成部分，我们也有很多挑战，对吧？所以，价格是其中之一，我们，你知道，最近，你知道，参加了这个比赛的一部分，它是预测不同地区感染人数，所以，你知道，显然，人工智能是这些预测中的主要话题，是的，但仍然是数据，我的意思是，那是比赛，但训练数据很弱，就像，它很棒，可能比以前多得多，但就像，如果它真的很丰富就好了，我，我，我跟哈佛的迈克尔·米纳谈过，我的意思是，他梦想着社区能够像天气预报一样，对病毒进行预报，对吧？就像对病毒如何从一个人传播到另一个人进行高分辨率的传感器，所有不同种类的病毒，对吧？因为有很多，然后你就能讲述你所说的病毒进化故事，每天发生的突变，我的意思是，从研究的角度和从应对未来流行病的能力的角度来看，那将是迷人的，这最终是我担心的，人们喜欢书，有没有三本或任意数量的技术小说、哲学小说，给你带来了生活中的快乐，对你的生活产生了影响，也许还有一些你推荐给别人的？所以，我会给你三本非常不同的书，我还有一个特别的亚军和一个荣誉提名，是的，它是，是的，我不会，我的意思是，它是一本有声读物，是的，这背后有一些特别的原因，好的，所以，你知道，所以第一本书是我生命早期影响我的东西，而且我可能不会在这里很原创，它是布尔加科夫的《大师与玛格丽特》，所以这可能，嗯，对于俄罗斯人来说，它可能不是超级原创，但它，你知道，它是一本非常强大的书，即使是英文版，所以我用英文写的，所以它非常强大，我的意思是，它的结局，对吧？所以，我，我，我读到最后一段，它被称为序言，它仍然让我起鸡皮疙瘩，它太强大了，它对你有什么影响？你从中得到了什么想法，什么见解？我只是被那些，你知道，被这样一个事实所吸引，你拥有平行的人生，跨越了许多世纪，对吧？而且不知何故，它们被交织成一个故事，对我来说，这很迷人，而且，你知道，当然，这本书的浪漫部分，就像，你知道，它不仅仅是，你知道，浪漫，它就像，浪漫被魔法所赋能，对吧？然后，然后，然后，也许最重要的是，你有一些不可避免的讽刺，对吧？因为那是，你知道，那是苏联时期，但它非常，它非常，它非常俄罗斯，所以，那就是，嗯，智慧，幽默和痛苦，爱，所有这些，是捕捉了俄罗斯文化某些方面的一本书，那些不在俄罗斯的人可能应该读一读，我同意，是哪个部分？所以，所以第二本，又是一本，我是在我生命晚期读的，我想，我第一次读它的时候，我还是个研究生，那就是索尔仁尼琴的《癌症病房》，那是一本非常强大的书，它是关于什么的？它是关于，我的意思是，基本上是基于，你知道，索尔仁尼琴，你知道，在他还很年轻的时候被诊断出患有癌症，他完全康复了，但是，你知道，所以，所以这是关于一个被判处终身监禁的人，在那些，你知道，集中营里，他患有癌症，所以他被，你知道，被送回了其中一个，你知道，苏联共和国，我想是在，你知道，南亚的共和国，而这本书是关于，你知道，他作为一个囚犯的经历，作为一个，你知道，癌症诊所里的病人，在癌症病房里，周围都是很多人，其中许多人死去，对吧？但以一种方式，你知道，我，你知道，它读起来，我的意思是，首先，后来，我，我读了医生们的叙述，他们描述了这些，你知道，病人所经历的，你知道，在书中，就像，令人难以置信的准确，对吧？所以，所以，你知道，我读到，你知道，有些医生说，你知道，每个医生都应该读这本书，以了解病人是什么感觉，但是，你知道，就像索尔仁尼琴的许多社交媒体书籍一样，它有多层复杂性，而且显然，你知道，如果你看看癌症和病人，我的意思是，你知道，在他身体里生长然后消失的幽默，伴随着一些后果，我的意思是，这是，你知道，寓言般的苏联，是的，而且，你知道，他实际上，他同意，你知道，当被问到时，他说，这就是让他思考这个问题的原因，你知道，如何结合这些经历，他作为苏联政权的一部分，也作为被送往古拉格集中营的人的一部分，对吧？也作为一生中经历过癌症的人，你知道，《古拉格群岛》和这本书，这些作品实际上让他获得了诺贝尔奖，但是，你知道，对我来说，我，你知道，我读过索尔仁尼琴的其他几本书，对我来说，这是最强大的一本，而且，顺便说一句，这两本书，你都是用俄语写的，是的，是的，现在是第三本书，是一本英文书，而且完全不同，所以，所以，你知道，我们完全换挡了，这本书甚至不是一本书，它是一篇由约翰·冯·诺依曼写的关于《计算机与大脑》的论文，那是他知道自己即将死于癌症时写的一本书，所以，这本书是在1958年发行的，它是一本非常薄的书，对吧？但这本书，这篇论文中的智力力量是惊人的，我的意思是，你可能知道冯·诺依曼被认为是其中一位最伟大的思想家，对吧？所以，他的智力力量是惊人的，而且你可以在这本书中感受到这种力量，你知道，这个人知道他将要，你知道，他将要死去，这本书实际上是在他去世后才出版的，他于1957年去世，但是，所以，他试图把所有他还没有实现的想法都写进去，你知道，所以，所以这本书很难读，因为，你知道，每一个段落都非常紧凑，你知道，充满了这些想法，而且，你知道，这些想法是惊人的，即使在今天，你知道，所以，所以他试图把大脑的计算能力、神经系统和计算机之间的联系起来，你知道，就像它们在这里一样，他大约在57年，57年的时候就一直在研究这个，所以，所以那是在他被诊断出患有癌症的时候，他基本上，是的，他是那些，有几个人被提及，我认为爱德华·威滕也是其中之一，就是每个人遇到他们，他们都说他是一个智力超群的人，是的，好的，那么荣誉提名是谁？而这，我的意思是，我把它放在这个单独的部分，因为这是一本我最近听过的书，所以，所以这是一本有声读物，这本书叫做《实验室女孩》，作者是霍普·贾伦，所以，霍普·贾伦，她是一位科学家，她是一位地球化学家，她基本上研究，嗯，化石植物，所以她用这些化石和化学分析来了解，你知道，数千年前、数十万年前的气候是怎样的，所以，这本书中非常打动我的是，它是由作者朗读的，是的，而且非常棒，这是一个极其个人的故事，极其个人，所以，书中的某些部分，你甚至能听到作者在哭泣，而对我来说，我的意思是，我从来没有在读书时经历过这样的事情，但就像，你知道，你和作者之间的联系，而且我认为，你知道，这确实是必读的，甚至更好的是必听的有声读物，对于任何想了解，你知道，学术界、科学研究的人来说，因为它是一个关于她如何成为一名科学家的非常个人的叙述，所以，我们就在新年之前，你知道，我们谈了很多关于病毒等困难话题的事情，你对2021年有什么令人兴奋的事情期待吗？也许有些愚蠢或有趣的新年决心，或者一些对科学界非常重要和根本的事情，或者一些完全不重要的事情？嗯，嗯，我肯定期待着，你知道，事情恢复正常，对吧？所以，是的，所以，我真的很想念旅行，每年夏天，我都会去一个国际暑期学校，叫做分子和理论生物学暑期学校，它在欧洲举行，由我非常好的朋友组织，这是一个很棒的学校，来自世界各地的天才儿童，他们非常聪明，每次我去那里，就像，你知道，这是我一年的亮点，而且，你知道，我们今年八月没能去成，所以我们远程进行了这个学校，但它不一样，它有一些，我肯定期待着明年八月去那里，我的意思是，你知道，我个人的决心之一，我意识到，你知道，在家工作，你知道，从家里工作，你知道，我意识到，实际上，我显然错过了很多，你知道，花时间和家人在一起，信不信由你，所以，你通常，你知道，所有的研究和，你知道，教学和所有与学术生活相关的事情，我的意思是，你会分心，所以，所以，你知道，你不会觉得，你知道，你远离家人这个事实不会影响你，因为你，你知道，自然会被其他事情分散注意力，而且，你知道，这次我意识到，你知道，这很重要，对吧？花时间和家人在一起，和你的孩子在一起，所以，这将是我的新年决心，实际上，即使在世界重新开放后，也要尽量多花时间，是的，这是一个美好的信息，这是一个美好的提醒，我问你，如果，如果有一首俄语诗，你可以读，我可以强迫你读，你说，好吧，当然，你介意吗？你介意读吗？你说，不需要纸，所以，不，所以，这首诗是由我的同名者，另一位德米特里·德米特里·科米尔费尔特写的，嗯，它是一首，你知道，它是一首近期的诗，而且，它叫做，在俄语中叫做《女巫维迪玛》，或者实际上叫做杜尼娅，所以，这是女巫或巫婆的另一种含义，我真的很喜欢它，而且，这是我能记住的少数几首诗之一，当我读这首诗时，我也有一个非常强烈的联想，与《大师与玛格丽特》中的女主角玛格丽特，而且，你知道，它发生在，你知道，我们现在谈论的同一时间，大约新年，大约圣诞节，你介意读吗？这很美，我喜欢它如何捕捉到一种渴望的时刻，也许还有爱，是的，对我来说，它有很多关于，你知道，正在发生的事情，正在发生的事情，但仍然离你很近，是的，它是，冬天，冬天有一种魔力，不是吗？是什么？嗯，我不知道，我不知道如何翻译，但是，但是冬天的吻，很有趣，嘴唇和冬天，以及所有这些东西，它很美，我的意思是，俄语有一种方式，俄语诗歌就是这样，我喜欢两种语言的诗歌，但英语无法捕捉到俄语的一些魔力，所以，谢谢你这样做，这太棒了，德米特里，很高兴再次和你交谈，你的，你对你所做的事情的热爱，你对生活的热爱，是会传染的，所以我真的很感激你今天花时间交谈，谢谢你邀请我，谢谢你收听这次与德米特里·科尔金的谈话，也感谢我们的赞助商，Brave浏览器，NetSui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