Necrosi e apoptosi

Patologia cellulare. Cominciamo con questo video, un argomento che è la diretta prosecuzione del precedente. Parliamo di morte cellulare. In questo video affronteremo le due forme classiche: necrosi e apoptosi, mentre nel prossimo parleremo di due nuove forme di morte cellulare la cui scoperta è piuttosto recente.

La morte cellulare rappresenta quel fenomeno che si verifica quando il danno subito dalla cellula è irreversibile. Come anticipato nella prima lezione, questa può avvenire in modo molto caotico o in modo molto ordinato.

Cominciamo a parlare di necrosi, la morte caotica, definita anche come morte sporca. È un meccanismo di morte non programmata, cioè la cellula viene distrutta in seguito ad un trauma esterno. Per sua stessa natura è distruttiva. È infatti sempre associata a un quadro di tipo infiammatorio. Essa presenta sempre rottura delle membrane, denaturazione delle proteine e, ovviamente, richiamo di un forte infiltrato infiammatorio.

Dal punto di vista della morfologia, la necrosi è estremamente caratteristica sul piano istologico. Si assiste a un aumento di eosinofilia del tessuto, che dipende dall'aumento di eosinofilia dei citoplasmi, dovuto sia alla perdita dell'RNA citoplasmatico sia alla denaturazione delle proteine. Il citoplasma sembrerà vitreo perché c'è perdita di glicogeno. È possibile, inoltre, osservare le figure mieliniche, che, come abbiamo visto in precedenza, dipendono dalla perossidazione dei lipidi.

A livello ultrastrutturale, la membrana presenterà numerose rotture e i mitocondri appariranno rigonfi. Inoltre, il citoplasma sarà pieno di corpi densi dovuti al deterioramento delle molecole presenti al suo interno. Le modificazioni nucleari sono ben più caratteristiche. Inizialmente, il nucleo diventa piccolo e picnotico, diventando estremamente più basofilo. Poi si formano delle rotture nel nucleo, si parla di carioressi. Infine, il nucleo si disgrega e si parla di cariolisi. Questa rottura è completamente disordinata. Infatti, diversi frammenti del nucleo avranno tutti dimensioni diverse.

Esistono diversi tipi di necrosi. Le più caratteristiche sono la coagulativa, la colliquativa, la gangrenosa e la caseosa. Quadri più rari sono invece rappresentati dalla steatonecrosi e dalla necrosi fibrinoide.

La necrosi coagulativa è quel tipo di necrosi che si instaura in seguito all'ischemia da occlusione di un vaso. È chiamata coagulativa perché la struttura complessiva del tessuto viene mantenuta, in quanto il danno comporta il blocco funzionale delle cellule e la loro morte, ma non la distruzione delle strutture che tengono in piedi l'architettura tissutale, come per esempio possono essere le fibre collagene. In realtà, con il passare del tempo, i fenomeni di rimozione del tessuto necrotico portano a una perdita dell'architettura anche nella necrosi coagulativa. Ma la cosa interessante è che per alcuni giorni il frammento di tessuto interessato da necrosi coagulativa continua a mantenere la sua forma. La digestione di questi tessuti avviene in un secondo momento attraverso i lisosomi e attraverso i leucociti, che vengono richiamati dai segnali infiammatori rilasciati dalle cellule morte. A livello microscopico, l'area presenterà un aumento spiccatissimo dell'eosinofilia, ma la struttura originale rimarrà tutto sommato conservata.

L'necrosi colliquativa, invece, è una necrosi tale per cui l'insulto iniziale porta una lisi del tessuto. Solitamente si ha un abbassamento del pH cellulare e un'attivazione delle idrolasi in maniera così massiccia che il tessuto si scioglie. Vengono distrutte anche le fibre collagene. Questo tipo di morte è tipica delle infezioni batteriche o delle infezioni fungine causate da microorganismi capaci di ledere il tessuto attraverso particolari enzimi. Un altro caso in cui però si può verificare è nell'infarto cerebrale, comunemente conosciuto come ictus. Questo perché a livello cerebrale la morte del tessuto per ischemia non porta a una necrosi coagulativa, perché non ci sono molte strutture che tengono in piedi il tessuto. Semplicemente, i neuroni sono tenuti in piedi dall'glia, ma non ci sono grandi quantità di fibre nel tessuto cerebrale, per cui la morte di queste cellule porta a una decomposizione dell'architettura. Anche al microscopio si potrà osservare come nel corso della necrosi coagulativa le cellule si staccano tra loro e si possono formare dei veri e propri focolai asessuali, in cui la necrosi viene confinata da tessuto fibroso e nel centro si possono osservare dei detriti cellulari composti soprattutto dalle cellule del tessuto originario e dai neutrofili richiamati dai segnali infiammatori. I neutrofili, morendo per necrosi coagulativa, formano il cosiddetto pus.

Abbiamo poi la necrosi gangrenosa. La necrosi gangrenosa è una necrosi coagulativa che avviene su più piani tissutali. Accade molto più spesso a livello degli arti inferiori. L'esempio più comune è il piede diabetico. In questo caso, abbiamo una necrosi coagulativa dovuta all'ischemia che coinvolge appunto più piani tissutali che poi si sovrappongono e il tessuto colliqua. In questo caso si parla di gangrena umida.

La necrosi caseosa è estremamente caratteristica ed è tipica delle infezioni granulomatose, prima fra tutte la tubercolosi. Il materiale necrotico assume un aspetto biancastro simile al formaggio, e questo è dovuto al cospicuo numero di macrofagi che cercano di limitare l'infezione formando un granuloma, appunto, attorno all'area infetta. Gli enzimi da essi prodotti e il mancato scambio con l'ambiente esterno portano il tessuto a degradarsi, diventando appunto simile al formaggio. Per questa ragione si parla di necrosi caseosa.

Un caso più particolare è rappresentato dalla steatonecrosi, che è un fenomeno necrotico il cui esempio tipico è la pancreatite acuta, in cui la liberazione della lipasi pancreatica provoca la rottura degli adipociti che si trovano nel retroperitoneo. Dall'interno degli adipociti vengono rilasciati i trigliceridi, che vengono a loro volta rotti dalle lipasi, liberando acidi grassi che si combinano col calcio fuoriuscito dalle cellule morte, portando a un processo di saponificazione. Come potete vedere, tendono a formarsi delle aree simili ad accumuli biancastri, costituite soprattutto da acidi grassi esterificati.

La necrosi fibrinoide è un caso ancora più particolare che si osserva in molte patologie autoimmuni. Si tratta del deposito perivascolare di immunoglobuline legate ad antigeni e complessate con frammenti del complemento, che per questa ragione prendono il nome di immunocomplessi. Tale necrosi è legata al fatto che questi immunocomplessi si ancorano nelle pareti dei piccoli vasi, soprattutto a livello renale, articolare, per esempio, e in questa sede scatenano una risposta infiammatoria con intensa essudazione di neutrofili, che porta al danno del vaso e alla liberazione, attraverso il vaso danneggiato, di fibrina, che forma un alone eosinofilo attorno alla parete del vaso.

Quelle che abbiamo visto finora sono appunto forme di necrosi. Molto più interessante e complesso il discorso che riguarda l'apoptosi.

Apoptosi è una morte cellulare programmata, durante la quale la cellula non esplode come nella necrosi, ma si separa in frammenti tutti chiusi e ordinati, chiamati corpi apoptotici. L'apoptosi può essere sia fisiologica che patologica e, anzi, è necessaria per mantenere una certa omeostasi in diversi tessuti, come vedremo. Inoltre, la potosi è una forma di morte anti-infiammatoria, significa non solo che essa provvede a non scatenare i fenomeni infiammatori della necrosi, ma porta anche alla produzione di molecole che sopprimono l'infiammazione.

La potosi fisiologica la si può osservare nell'embrione, che non devono permanere nel feto a termine. Un esempio è la membrana tra le dita delle mani. Altra forma fisiologica di apoptosi è l'involuzione ormono-dipendente, che si osserva nel corso del ciclo mestruale. L'atrofia dell'endometrio al termine del ciclo mestruale dipende dall'apoptosi delle cellule indotta dagli ormoni. Infine, a livello del sistema immunitario, principalmente l'apoptosi svolge un ruolo di mantenimento dell'omeostasi, come accennato prima, in quanto attraverso la vengono eliminate le cellule che non sono capaci di svolgere correttamente la loro funzione.

Esempi patologici di apoptosi sono invece quelli che si verificano conseguentemente al danno al DNA. Questa forma di apoptosi è mediata da particolari proteine dette proteine del checkpoint, che inducono la morte cellulare qualora ci sia un problema nella progressione durante il ciclo cellulare. Questo fenomeno blocca la trasmissione di danni genici alle generazioni cellulari successive. Un altro esempio è la apoptosi indotta da virus HIV. Il virus dell'epatite B e il virus dell'epatite C, ad esempio, sono capaci di indurre apoptosi nelle cellule che infettano. Infine, un'altra forma è l'apoptosi da accumulo di proteine mal ripiegate, fenomeno per la quale c'è uno stress a livello del reticolo endoplasmatico tale da bloccare completamente la funzione cellulare. In questa situazione, i meccanismi di regolazione cellulare inducono l'apoptosi, poiché la cellula non può essere salvata attraverso altri sistemi ed essendo dannosa va eliminata.

A livello morfologico, in apoptosi osserviamo la cellula che si riduce di volume, mentre nella necrosi vedevamo una cellula che esplodeva e il suo materiale si espandeva. Nell'apoptosi si osserva il fenomeno opposto. Le proteine si denaturano, quindi il citoplasma diventerà sempre più eosinofilo, ma qui la denaturazione non sarà legata necessariamente al danno, ma proprio agli enzimi che si attivano nel corso della potosi. Allo stesso modo, il nucleo si frammenta e va in una forma controllata di cariolisi. Il DNA viene tagliato in frammenti di lunghezza uguale. L'evento senza dubbio più interessante, però, è la formazione dei corpi apoptotici. Il citoplasma non si sparge, ma viene raccolto in vescicole di membrana, che verranno fagocitate poi dai macrofagi e non distrutte dai neutrofili, come avviene in corso di necrosi. Bisogna considerare che è proprio la formazione dei corpi apoptotici ad aver dato all'apoptosi tale nome. Apoptosi, infatti, significa "caduta delle foglie", poiché i corpi apoptotici che si staccano dal corpo cellulare ricordano proprio le foglie che si staccano dagli alberi durante l'autunno.

In microscopia ottica possiamo osservare come la cellula apoptotica tende a essere molto più eosinofila, esattamente come la cellula necrotica, ma a differenza di quest'ultima rimane raccolta e non tende a spargersi. Possiamo, inoltre, osservare la cariolisi.

A livello di meccanismo biologico, la potosi è mediata da enzimi importantissimi chiamati caspasi. Si tratta di cistein proteasi capaci di effettuare il taglio dopo un residuo di acido aspartico, in sintesi caspasi. Tutte le caspasi presentano un dominio inibitorio che deve essere tagliato perché esse possano diventare attive. A volte questo dominio inibitorio si limita semplicemente a bloccare il sito attivo dell'enzima, altre volte il taglio del dominio inibitorio riarrangia l'enzima rendendolo attivo. Le caspasi possono essere divise in caspasi iniziatrici e caspasi effettrici. Le caspasi iniziatrici, la 8 e la 9, sono quelle che danno il via alle vie apoptotiche che vedremo tra poco. Le caspasi effettrici, invece, vengono attivate dalle caspasi iniziatrici e portano all'attivazione degli enzimi che in ultima analisi distruggono la cellula in maniera controllata.

Cominciamo a parlare dell'apoptosi parlando della via intrinseca. La via intrinseca può cominciare dal mitocondrio o dal nucleo e si tratta di una forma di morte a cui la cellula ricorre quando non può riparare i danni. Si tratta, quindi, di una forma di morte che, in un certo senso, viene dall'interno ed è per questa ragione che viene chiamata intrinseca.

La partenza mitocondriale della via intrinseca è stata studiata per molti anni, come anticipato nella lezione sul danno mitocondriale. A livello della parete del mitocondrio esiste una proteina canale normalmente chiusa chiamata poro di transizione della permeabilità mitocondriale. Questo poro, qualora aperto, metterebbe in comunicazione la matrice mitocondriale col citoplasma. Questo fenomeno è estremamente distruttivo per la cellula. Tuttavia, di base non accade, poiché questo meccanismo è finemente regolato. Nello specifico, il poro di transizione mitocondriale è composto da una proteina apposta sulla membrana mitocondriale esterna, VDAC, cioè canale degli anioni voltaggio-dipendente, ed è una proteina che si presenta sulla membrana interna del mitocondrio chiamata ANT, adenina nucleotide traslocasi.

In corso di danno cellulare legato ai radicali, all'aumento degli ioni calcio o al mal ripiegamento proteico, il poro di transizione mitocondriale viene stimolato all'apertura attraverso l'interazione con la ciclofillina D, molecola presente nella matrice. Tale interazione porta appunto all'apertura del poro con scambio tra la matrice e il citoplasma. Il calcio presente nella matrice mitocondriale viene rilasciato nel citoplasma. Viceversa, la matrice mitocondriale assorbe acqua dal citoplasma, per questo il mitocondrio si rigonfia. In corso di danno, tale fenomeno porta il mitocondrio, però, a sopportare uno stress osmotico che normalmente non riuscirebbe a sopportare. Per questa ragione, l'ingresso d'acqua a un certo punto è talmente preponderante che il mitocondrio scoppia e la fuoriuscita di sostanze dalla matrice diventa ancora più importante. Questo fenomeno, però, prelude alla necrosi cellulare, non alla potosi.

Si è a lungo pensato che il poro di transizione mitocondriale fosse implicato nel processo di apoptosi per via intrinseca. In realtà, esso somiglia principalmente a fenomeni necrotici, poiché, come vedremo, l'apoptosi per via intrinseca è un fenomeno diverso da quello di cui abbiamo appena parlato.

Il fenomeno di apoptosi per via intrinseca a partenza mitocondriale si verifica quando esiste un danno al DNA, una riduzione dei segnali di crescita oppure il mal ripiegamento proteico. In questo tipo di danno, ciò che accade non è che si apre il poro di transizione, si apre solo la parte esterna VDAC, permettendo la fuoriuscita di due molecole che stimolano la potosi: il citocromo C e Diablo. Si iniziò quindi a capire che il poro di transizione mitocondriale non era completamente implicato nel fenomeno di morte programmata cellulare, ma che solo la sua porzione esterna lo era, e che la differenza era il fatto che in questo caso le sostanze uscissero dallo spazio intermembrana e non dalla matrice, poiché, come abbiamo visto prima, creare una comunicazione con la matrice cellulare significa stimolare la necrosi.

Si scoprì che questa apertura del poro di transizione mitocondriale era regolata da una famiglia di proteine, la cosiddetta famiglia Bcl, dove Bcl sta per B-cell lymphoma. La più comune, Bcl-2, è un regolatore negativo del VDAC, cioè si lega ad esso inducendo la sua chiusura. Accanto a Bcl-2 vennero scoperte anche Mcl-1 e Bcl-XL. Queste proteine della famiglia Bcl vennero chiamate Bcl anti-apertura. La parte esterna del poro mitocondriale, favorendo l'uscita delle molecole pro-apoptotiche, è un meccanismo secondario, in quanto il ruolo principale di Bax e Bak è quello di inserirsi nella membrana formando omo- o eterodimeri e di aprire, esse stesse, dei canali. È molto più importante la fuoriuscita di citocromo C e Diablo attraverso Bax e Bak che non la loro azione regolatrice sul poro. Tuttavia, l'esistenza di molecole pro-apoptotiche e anti-apertura fu quindi importante per dirimere la questione.

Bid e Bim sono proteine Bcl capaci di sentire i tipi di danno di cui abbiamo parlato prima. Bid, nello specifico, è la più studiata, in quanto ha un'azione soppressoria sulle anti-apertura. Bid, che stimola gli eterodimeri e gli omodimeri di Bax e Bak a inserirsi nella parete. Questo quadro completa il modo in cui l'apertura della parte esterna del poro mitocondriale è regolata, ma non solo, spiega anche quali sono tutte le possibili vie attraverso le quali il citocromo può essere traslocato nel citoplasma. Bisogna ricordare, inoltre, che il gioco delle contro-regolazioni tra le proteine Bcl non finisce qui. Infatti, Bcl-2 e le altre anti-apoptotiche sono capaci di inibire direttamente Bax e Bak, non semplicemente di antagonizzare la loro azione sul poro. Parallelamente, Bax e Bak sono capaci di inibire le proteine anti-apoptotiche della famiglia Bcl. Questa inibizione reciproca normalmente mantiene un certo equilibrio all'interno della cellula. Tuttavia, quando è presente il danno, Bid blocca le proteine anti-apertura, favorendo quindi l'inserzione delle proteine canale, permettendo di proseguire quindi col meccanismo apoptotico.

A questo punto, il citocromo C fuoriuscito dal mitocondrio si muove nel citoplasma, dove incontra una molecola chiamata Apaf-1 (Apoptotic Protease Activating Factor One), che normalmente è legata alle molecole Bcl-2. Tuttavia, in una situazione pro-apoptotica, le molecole della famiglia Bcl pro-apoptotiche da Apaf inducendo il legame col citocromo C e un cambio di conformazione della molecola, che quindi rivelerà tutti i suoi domini. Abbiamo un dominio chiamato WD40 che lega il citocromo, una serie di domini che-like che formano una specie di catena, e abbiamo, in ultimo, un CARD (Caspase Recruitment Domain), un dominio estremamente importante nella trasduzione cellulare, poiché sarà il dominio attraverso il quale questa molecola attiverà le caspasi iniziatrici. Tuttavia, le caspasi iniziatrici sono normalmente tenute sotto controllo da una proteina chiamata IAP (Inhibitor of Apoptosis Protein) o Yap. Yap verrà però antagonizzata semplicemente staccandola dalla caspasi iniziatrice, che per la via intrinseca è la caspasi 9. A questo punto, il citocromo C legato ad Apaf può formare un eptamero e in questa forma la loro affinità per le caspasi 9 sarà massima. Quindi, si formerà un corpo formato da sette citocromi C, ognuno legato al suo Apaf, ognuno legato a una caspasi 9. Questa struttura si chiamerà apoptosoma e non sarà ancora attiva, poiché le caspasi 9 stanno ancora trattenendo il loro dominio inibitorio. A questo punto, il CARD staccherà il dominio inibitorio delle caspasi 9, portando l'apoptosoma a una forma attiva, nella quale è capace di clivare e quindi di tagliare e attivare altre caspasi 9 e, contemporaneamente, di clivare le caspasi effettrici, prima fra tutte la caspasi 3.

La via intrinseca a partenza nucleare è totalmente diversa. Prende le mosse da rotture nel singolo filamento, rotture che richiamano un enzima di riparazione chiamato PARP-1 (Poly ADP-Ribose Polymerase 1) o PARP One. PARP One scopre il suo sito attivo quando viene legato a rotture a singolo filamento e richiama l'ADP, attacca all'ADP una molecola di Ribosio formando un ADP-Ribosio, dopodiché polimerizza tanti monomeri identici formando appunto il Poli-Ribosio. La formazione di queste corte catene di Poli-ADP-Ribosio ha il solo ruolo di sprecare l'ADP presente nella cellula, perché non venga utilizzato per proseguire la sintesi del DNA fino a quando non saranno riparate le rotture. Se però la riparazione delle rotture prende molto tempo, andando a indicare quindi che è in ultima analisi impossibile, si arriverà al punto in cui, probabilisticamente, un Poli-ADP-Ribosio riuscirà a uscire dal nucleo. Si conosce l'interazione del Poli-ADP-Ribosio con la calpaina, interazione che libera la calpaina dal suo dominio inibitorio e la porta a raggiungere il mitocondrio, dove attiva Bid, che avrà azione pro-apoptotica inducendo l'inserzione di Bax nella membrana esterna. Inoltre, attraverso un meccanismo non ancora noto, la calpaina induce l'attivazione dell'Apoptosis Inducing Factor, che si presenta nello spazio intermembrana. L'Apoptosis Inducing Factor traslocherà all'interno del nucleo e attraverso un meccanismo non ancora noto porterà alla segmentazione e frammentazione dello stesso.

L'apoptosi per via estrinseca, invece, è fondamentalmente diversa perché, come dice il nome stesso, viene da fuori. Si tratta di una potosi indotta da una serie di molecole che legano recettori di superficie della cellula inducendone la morte, e come vedremo, è un sistema usato per indurre la morte a distanza, in un certo senso. I recettori alla base di questo fenomeno sono i recettori tipo TNF, i recettori trimerici. Abbiamo soprattutto il recettore Fas o CD95 e il TNF Receptor 1 o TNFR1. Quando questi recettori legano il loro ligando, che per Fas è appunto Fas Ligand, i domini di morte vengono a contatto tra loro richiamando una molecola chiamata FADD (Fas-Associated Protein with Death Domain). FADD possiede il suo dominio esecutivo di morte con la quale richiama la caspasi 8, dopo che questa si è liberata del suo inibitore, c-FLIP, attraverso meccanismi non ben noti. L'interazione tra FADD e la caspasi 8 porta al distacco del dominio inibitorio di caspasi 8 e alla sua attivazione.

La via del TNF Receptor 1 è più complessa, poiché il TNF Receptor 1 è in grado di indurre una quantità enorme di risposte e non si sa ancora bene cosa favorisca la risposta apoptotica al posto delle altre. L'adattatore qui si chiama TRADD (TNF Receptor Associated protein with Death Domain). TRADD può richiamare tantissime molecole, tra cui RIPK1 o TRAF2, e queste molecole possono avere effetti molto disparati, come già detto, addirittura TRAF2 può attivare l'inibitore dell'apoptosi. Tuttavia, in alcune condizioni, la cui natura non è ancora ben nota, TRADD lega FADD e FADD, esattamente come per il meccanismo del recettore di Fas, attiva la caspasi 8. Quando le caspasi 8 sono attive, tendono a multimerizzare tra loro per aumentare la propria attività. Non si ha un vero apoptosoma in questo caso. La caspasi 8 multimerizzata cliva la caspasi 6 e la caspasi 3, portando quindi all'attivazione delle effettrici. Inoltre, pare che le due vie che abbiamo visto finora non siano così distanti tra loro. Le caspasi 8, infatti, sono capaci di indurre Bid, il quale, come abbiamo visto in precedenza, induce la traslocazione nella membrana mitocondriale esterna di Bax e delle altre Bcl pro-apoptotiche, stimolando la fuoriuscita di citocromo, inducendo quindi a pensare che in realtà sia sbagliato parlare di due vie completamente chiuse, ma che l'attivazione di una via è capace, almeno in minima parte, di attivare anche l'altra e che le due vie collaborino nell'induzione della fase effettrice.

La fase effettrice della potosi, infatti, è identica. Le caspasi effettrici, 3, 6 e 7 principalmente, andranno ad attivare proteasi che taglieranno le proteine citoplasmatiche, DNasi che taglieranno il DNA e attiveranno una corte di molecole capaci di indurre la formazione dei corpi apoptotici. Un ruolo specifico è riservato agli enzimi che tagliano il DNA. Il DNA, infatti, viene da prima tagliato dalla CAD (Caspase-Activated DNase), la quale lo taglierà in frammenti di 50-300.000 basi. Questi, a loro volta, verranno tagliati da un'endonucleasi attivata dalle caspasi in frammenti di circa 180-200 basi.

Per quanto riguarda la formazione dei corpi apoptotici, si sa ben poco degli enzimi che la mediano, ma si conoscono dei processi estremamente peculiari che rendono l'apoptosi una forma di morte estremamente ordinata. Si sa, infatti, che i corpi apoptotici fanno di tutto per essere sgomberati nella maniera meno infiammatoria possibile. Potremmo dire: un esempio è il fatto che, attraverso enzimi chiamati flipasi, la fosfatidilserina presente sul layer interno della membrana viene traslocata sul layer esterno, e la fosfatidilserina rappresenta un fattore estremamente importante per la fagocitosi, in quanto i macrofagi fagocitano tutto ciò che ha alte concentrazioni di fosfatidilserina esposte all'esterno. Inoltre, si pensa che i corpi apoptotici possano produrre fattori chemiotattici, soprattutto per i macrofagi. Infine, si sa che i corpi apoptotici tendono a rivestirsi di frammenti del complemento e di immunoglobuline naturali. Entrambe sono opsonine che medieranno una fagocitosi, soprattutto da parte dei macrofagi. Il tipo di fagocitosi che verrà indotta nei macrofagi non è la fagocitosi a scopo immunitario, ma sarà semplicemente una forma di eliminazione delle scorie. Infatti, il macrofago potrebbe agire come cellula presentante l'antigene, fagocitare i frammenti cellulari e processarli per poi presentarli ai linfociti T, ma in questo caso si rischierebbe un'auto-reattività. I corpi apoptotici, infatti, sono in grado di indurre la sola fagocitosi da parte dei macrofagi, senza processamento immunitario.

Le principali cause di apoptosi, come abbiamo già visto prima, sono la mancanza di fattori di crescita, poiché è stato visto che i recettori dei fattori di crescita attivano le proteine della famiglia Bcl di tipo anti-apoptotico; il danno al DNA, poiché le proteine sensori del danno sono capaci di attivare le proteine pro-apoptotiche della famiglia Bcl; e infine l'accumulo di proteine mal ripiegate. Non si sa bene come funzioni questa induzione di apoptosi, ma si sa che ha un ruolo peculiare nelle malattie neurodegenerative.

Il ruolo dell'apoptosi è vitale nel sistema immunitario. Innanzitutto, va detto che l'apoptosi Fas-ligando indotta viene utilizzata per mantenere la tolleranza al self, cioè viene utilizzata per uccidere quei linfociti che si mostrano reattivi verso molecole dello stesso organismo di cui fanno parte, come vedremo quando parleremo di maturazione dei linfociti. Inoltre, i linfociti T citotossici CD8 utilizzano come meccanismo di killing il granzima B, che viene traslocato nelle cellule bersaglio e attiva per clivaggio la pro-caspasi 3, convertendola in caspasi 3 attiva, che poi indurrà l'apoptosi nella cellula colpita.

In sintesi, la differenza tra apoptosi e necrosi è estremamente evidente. Da un lato abbiamo una forma di morte estremamente ordinata che fa di tutto per non dare fastidio, in un certo senso. Dall'altra abbiamo una forma di morte estremamente disordinata ed estremamente infiammatoria. In entrambe possiamo osservare un aumento dell'eosinofilia citoplasmatica dovuta alla denaturazione delle proteine, che nel caso dell'apoptosi è precisa e mediata da enzimi, nel caso della necrosi è imprecisa e mediata dal danno. Nell'apoptosi abbiamo la formazione dei corpi apoptotici, laddove nella necrosi abbiamo la rottura delle membrane e lo spargimento del citoplasma, nonché la formazione delle figure mieliniche legate al danno ai lipidi. In entrambe le forme abbiamo la rottura del nucleo, ma mentre nella potosi si tratta di una frammentazione con microframmenti di acido nucleico di 180-200 basi, nella necrosi tale rottura è imperfetta e i frammenti sono estremamente disomogenei.

Con questo abbiamo concluso il discorso su apoptosi e necrosi. Nel prossimo video affronteremo due forme di morte molto particolari e molto recenti per quanto riguarda la loro scoperta: la necroptosi e la piroptosi.