Breakthrough Down Syndrome Cure- REST Protein, Lithium & Gene Editing

嗯，其中一个问题是，因为我们发现唐氏综合征患者的神经元中，许多不同的细胞来源的细胞中，REST 蛋白的表达减少了。所以问题是，如果我把 REST 蛋白还给它们呢？如果我恢复 REST 蛋白的表达，这些细胞会像正常细胞一样运作吗？我们观察了小鼠，然后我们观察了它们的大脑，检查神经元是否增多，以及胶质细胞是否减少。答案是肯定的。这表明给予这种药物可以恢复唐氏综合征大脑的失衡。

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感谢您加入“改变世界”的节目。我叫艾迪·艾尔，今天我非常高兴和荣幸地邀请到迈克尔·KH·林博士。他对解读神经发育和遗传性神经系统疾病的遗传基础感兴趣。他拥有马来西亚 Putra 大学遗传学硕士学位。之后，他在阿德莱德大学 Hamish Scott 教授的实验室攻读神经遗传学博士学位，随后在哈佛医学院 Bruce Yanka 教授的指导下进行遗传学研究。他一直在研究阿尔茨海默病和神经精神疾病的 iPSC 模型。

医生，非常感谢您抽出宝贵时间参加播客。我们的谈话将主要围绕唐氏综合征展开。因此，我非常期待了解唐氏综合征以及最前沿的工具，以及可能逆转这种疾病的方法。如果您能开始为我们解释发育神经遗传学，以及遗传学在理解人类大脑如何发育和功能方面有多么重要，那就太好了。

非常感谢艾迪邀请我来到您的频道，让我们开始回答第一个问题。也许我可以解释一下发育神经遗传学到底是什么？在这个特定的领域，我们主要专注于理解大脑是如何发育的，特别是遗传信息对中枢神经系统，也就是大脑本身的发育的贡献。所以，如果您看第二个问题，是关于您的问题，您知道遗传学在理解大脑，也许在疾病，以及最终在治疗它们方面有多重要。我认为它起着巨大的作用。原因是，神经系统是我们神经系统的基础，它在我们生命的第一胎就发育了，在受孕后。好的。从第一个月的中间到第三个月的末尾，您知道我们的神经管就已经完全形成，这基本上为整个神经系统在九个月的妊娠期内的发育奠定了基础。所以在生命非常早期，是什么在控制或帮助大脑发育呢？那就是我们基因组中编码的所有遗传信息。当然，还有外部因素，比如母亲的营养摄入以及母亲接触到的毒素，可能会改变她们的发育结果，从而使不同的人在生命后期容易患上不同类型的疾病。因此，在生命发展的这个非常早期阶段，遗传学起着非常重要的作用，特别是我们称之为程序化遗传机制。它实际上起着极其重要的作用，告诉细胞何时应该变成什么，应该去哪里，作为专业细胞在整个发育过程中应该如何移动。所以，换句话说，我必须说，我个人认为遗传学在使某人易患各种神经系统疾病方面起着极其重要的作用。当然，我们必须排除那些由外部因素引起的疾病，比如病毒感染，您知道，重金属中毒等等。所以那些可能是由环境诱发的，但除此之外，遗传学在几乎所有与大脑相关的疾病，以及大脑发育和疾病发展方面都起着极其重要的作用。

是的，医生，感谢您解释了这一点。您知道，现在的大脑，就像人工智能被称为黑匣子一样，大脑也差不多是黑匣子，因为我们并不完全理解大脑。您知道，大约有 800 亿个神经元，100 万亿个突触，它们放电和连接的方式带来了所有的感官，视觉、听觉、触觉、嗅觉和味觉。您知道，然后显然，您知道，我们认为，您知道，基本上是神经元、突触、大脑在做事，而现在您说基因。所以，如果一个身体如此复杂，显然，我的意思是，您知道，它有蛋白质、基因，而且不仅仅是基因，您知道，您说的环境，也就是表观遗传学，您知道，因为，您知道，很长一段时间以来，我认为医生们认为，您知道，是基因，您知道，是基因，DNA 和 RNA，您知道，是负责的，然后我们认为，哦不，还有另一个复杂的东西叫做环境，表观遗传学，您知道，它起着如此重要的作用。您说得对，我的意思是，您知道，环境、营养起着非常非常重要的作用。

我想听听您对神经系统疾病的看法，我的意思是，我的意思是，因为这似乎是一个巨大巨大巨大问题，我正在阅读一份兰斯洛特神经病学报告，该报告于 2021 年发布，报告称全球近三分之一的人患有神经系统疾病。当时，报告称全球有近 30 亿人患有神经系统疾病。而且，我想，有很多因素，因为我认为世界已经完全改变了，而且我认为，世界各地的人们都在赛跑，一场似乎毫无意义的赛跑。因为那里有几个因素在起作用。一个是今天的数字过载，因为信息无处不在。就像 15 年前，互联网出现之前，知识还没有普及。但由于互联网，这是一件好事，但现在似乎几乎是一种数字过载。然后是社交媒体，这是一个巨大的问题。社交媒体操纵你，它就像一种数字毒品。教育系统也是如此，它就像一个压力锅，它在给所有孩子施加压力。然后是广告业，它在向你推销你不需要的东西。所以，有这么多因素导致神经系统疾病的数量不断增加。这些过度消费，我们不理解贪婪与贪婪之间的关系，因为世界就是想要别人拥有的东西。所以，也许如果您能分享您对神经系统疾病的看法，以及这些神经系统疾病是否完全是遗传性的，还是像您提到的那样，是基因和环境相互作用的结果，那就太好了。

我想评论一下神经系统疾病的患病率。这取决于是否也包括神经精神疾病。我知道精神科医生和神经科医生对疾病的看法可能不同。但从神经科学的角度来看，它们都是大脑的疾病。是的。有些人认为神经系统疾病是大脑的疾病。但这些神经精神疾病是心灵的疾病。但对我来说，从科学的角度来看，它们实际上都是大脑的疾病。所以，当你这样想的时候，我们几乎所有人都会经历某种程度的压力和焦虑。因此，我认为患病率之所以增加，有几个原因。这种疾病一直存在，我确实同意，当前世界的变化，所有正在发生的战争，所有信息过载的文件，对我们设备中的信息的沉迷，肯定会导致某种程度的神经精神疾病。但话虽如此，我认为接受和诊断、分类疾病起着非常重要的作用，最重要的是接受诊断。换句话说，疾病的污名化变得越来越少，全世界的人们越来越乐于接受被诊断出患有神经精神或神经系统疾病，并且他们乐于公开谈论它。所以我认为，这基本上都促成了这些所谓的疾病在全球范围内被诊断出的“突然繁荣”。这是第一点。第二点是关于这些疾病是否完全是遗传性的问题。所以，我必须引用我正在研究的一些研究数据。例如，在双相情感障碍中，当然，疾病的显现更多地发生在青少年时期，或者也许是在他们非常早期的成年时期。就像精神分裂症和双相情感障碍一样。但疾病的基础要追溯到出生前，在子宫里。因此，已经确定了许多所谓的风险因素，包括遗传风险因素以及环境风险因素，这些因素可能会使婴儿或发育中的胎儿在青少年时期或成年早期患上精神分裂症或双相情感障碍。所以，像药物滥用、病毒感染，那些基本上经历过早期生活事件的人，例如虐待，您知道，糟糕的家庭条件，就像在战区的孩子们一样，我的意思是，那些基本上会使他们的大脑易感，并导致这些人一生中的某个时候患上精神分裂症或双相情感障碍。所以，这肯定，我的意思是，环境因素肯定起着作用。但是，您问为什么有些人也暴露于相同的风险，但他们并没有患上这种疾病，当您将他们与性别或匹配的群体进行比较时。所以，也许，您知道，如果他们经历了同样的过程，为什么他们没有患病？而这基本上是由遗传学决定的。所以，这里有两种抵抗力。一种是遗传抵抗力，一种是我们所说的环境抵抗力。所以，尽管我们暴露于环境，暴露于所有风险因素，病毒感染，所有药物，酒精，香烟，在发展的非常早期阶段，但由于非常好的遗传抵抗力，他们可能会降低胎儿或婴儿在生命后期患病的风险。与那些拥有不同基因构成的人相比，他们无法抵抗生命早期给予他们的绝大多数压力。所以，这是我必须说的，回到关于神经系统疾病是否完全是遗传性的问题。如果您问我，答案可能会非常偏颇，因为我来自遗传学领域。所以我说，是的，一切实际上都是由于遗传学，包括我们基因组的表观遗传学改变，这实际上是对环境的反应。但是，您知道，不是每个人都以相同的方式做出反应，问题是相同的触发因素，但每个人反应不同。为什么他们反应不同？因为这一切都编码在遗传学中。我认为这是我接受的一点，是的，它们是，您知道，主要是遗传性的，但它们并非完全是遗传性的。所以，我必须说，遗传学在这方面起着非常重要的作用。但是，有一些神经系统疾病是诱发的，例如那些暴露于病毒感染的胎儿，如巨细胞病毒感染，他们有认知障碍，他们有其他问题，这些问题不是遗传性的，而是由于病毒感染影响了他们的发育。还有那些接触到毒素、酒精的人，胎儿酒精综合征，影响了年轻人，特别是当母亲在怀孕期间饮酒时。这可能会导致认知障碍，而其中许多基本上不是遗传性的，而是由环境或故意摄入的毒素引起的。

所以，医生，我的意思是，您所说的主要是环境和基因。我的意思是，这也是创伤性情况，他们所处的创伤性情况，等等。所以，您说有些人易患那种疾病，有些人对那种疾病有抵抗力，这基本上也是因为他们拥有的遗传基因。有一位神经科学家，罗伯特·斯波尔斯基，他写了一本很棒的书，叫做《决定论》，他说一切都是注定的，就像基因和一切一样。所以，这就像，我的意思是，一个很好的想法，对于那些没有读过这本书的人来说，这是一本很棒的书，您应该读一读。现在，唐氏综合征，这是一种很多人可能都熟悉的疾病，但也许不深入。您能解释一下唐氏综合征的潜在生物学机制吗？以及导致这种染色体差异的主要原因，您知道，这个 21 号染色体多了一条染色体？

所以，我想，在唐氏综合征方面，每个人都知道什么是唐氏综合征。也许他们一生中遇到过唐氏综合征患者。这是人类历史上最常见的智力障碍的遗传原因之一。唐氏综合征的原因非常简单。每个人每个细胞都有 46 条染色体，我的意思是 23 对，22 对是非性染色体，一对是性染色体。每个人都有 46 条染色体。唐氏综合征患者基本上有 47 条染色体，其中 21 号染色体是三体性，而不是有两份 21 号染色体，他们最终有三份 21 号染色体。并非所有唐氏综合征患者都有三份，其中一些患者有部分，一些患者可能有混合型。所以，有三种类型的唐氏综合征。第一种，在我们周围很常见，我们称之为完全三体性，患者在身体的每一个细胞中都有三份 21 号染色体。这就是我们所说的完全三体性 21 唐氏综合征。这基本上发生在我们的生殖细胞中，我的意思是我们的后代细胞或生殖细胞中，无论是在父亲还是母亲那里。所有研究都表明，这更有可能发生在母亲身上，来自母系。但是，大约有 3% 到 4% 的唐氏综合征患者没有三份，他们有罗伯逊易位型的唐氏综合征，其中 21 号染色体通常与 14 号染色体融合。然后，当细胞分裂时，它们仍然会产生原始的两份 21 号染色体和相同的两份 14 号染色体。但不幸的是，其中一条 14 号染色体已经附带了额外的 21 号染色体。因此，他们也有额外的 21 号染色体副本，但由 14 号染色体携带。所以，一小部分唐氏综合征患者，也许这些人患有较轻的智力障碍，这些人被称为嵌合体唐氏综合征或嵌合体唐氏综合征患者。所以，在这些人中，基本上开始出现变异，然后细胞开始以错误的方式分裂，导致受精后额外的 21 号染色体副本。所以，很多罗伯逊易位和嵌合体唐氏综合征发生在受孕前的生殖细胞中。但嵌合体发生在受孕后，也许当细胞分裂时，一小部分细胞基本上分裂并产生三份 21 号染色体。这两种人患有嵌合体状况的唐氏综合征个体。一部分基本上拥有正常的细胞，有两条 21 号染色体，一部分细胞有三体性 21 号染色体，三份 21 号染色体。这使他们患有较轻的疾病，而不是完全的唐氏综合征。所以，这就是人们患唐氏综合征的原因，原因也很简单，就是 21 号染色体太多了。基本上，有几个原因。所以，当你有太多的 21 号染色体时，我们假设太多的遗传物质是不好的。所以，这会导致疾病的发展。还有另一种观点是，因为你有太多的 21 号染色体，基因表达，从这个特定的染色体产生过多的蛋白质，整个基因组，其余的染色体试图补偿，当你拥有太多时。一切都在我们的细胞中达到平衡，以便生存。所以，当产生过多的某种蛋白质时。整个基因组就会做出反应。当整个基因组做出反应时，它也可能导致疾病和各种临床症状的出现。所以，原因总是 21 号染色体太多，或者像拥有额外的副本或部分 21 号染色体副本是唐氏综合征在这些个体中表现出来的原因。所以，这就是答案。

是的，医生。感谢您解释并细分了三种不同类型的唐氏综合征及其最大的原因，也就是额外的染色体。所以，我们基本上理解了这种疾病及其因果关系。所以，我们现在拥有的，我的意思是，是否有方法可以进一步了解这种疾病？有工具，比如脑类器官，还有 TS1CJ 小鼠模型。如果您能让我的听众了解什么是脑类器官，您是如何制作它们的，以及什么是 TS1CJ 小鼠模型，以及您如何使用这些或其他人造工具来提高我们理解、诊断和可能治疗唐氏综合征的能力，那就太好了。

当然，嗯，是的，所以，也许我们先从鼠标模型开始。好的，目前学术界有很多小鼠模型。TS1CJ 小鼠模型是其中之一。这是我在我的实验室里经常使用的一个。我不是这个小鼠模型的创造者。据我所知，这个小鼠模型是在加州大学创建的。所以，我们在实验室里有这个模型，基本上试图研究唐氏综合征背景下的学习和记忆巩固。所以，TS1 TS1 TS1CJ 小鼠模型基本上只有 16 号染色体的部分三体性。在小鼠的 16 号染色体相当于人类的 21 号染色体。好的。所以，小鼠和人类，它们共享大约 85% 的蛋白质编码基因。所以，我们在基因组水平上非常相似。因此，您知道，在小鼠中翻译的任何东西都可能用于解释人类中发生的情况。而这个特定的小鼠模型基本上有学习障碍。好的。如果我们把它们放在水池里，然后放一个隐藏的平台。所以，小鼠天生就是游泳者。它们会试图逃跑，对吧？它们害怕水。所以，当我们把它们放进一个水池，一池水里时，它们会试图游来游去，随机地，它们会遇到一个隐藏在水面下的逃生平台。所以，一旦它们在那里，它们就会四处张望。它们会待在平台上。它们会四处张望，我们会放上不同的线索，对吧？不同的线索，比如三角形，比如星形，比如月亮形。所以，这个形状就像我们现实生活中的空间线索，比如我们去某个地方。我们记得那里有一棵大树，拐角处有一个大广告牌。这就像我们正在进行的小鼠的导航线索。是的。所以，当我们训练它们时，在正常小鼠和 TS1CJ 小鼠之间，TS1CJ 小鼠或唐氏综合征小鼠模型，它们基本上无法像对照小鼠那样记住。对照小鼠可能在五天的训练后就能记住。但唐氏综合征小鼠在学习逃生平台的确切位置方面有困难。所以，这是我们用来理解它们学习方式、导航方式以及它们是否能记住周围所有视觉线索的非常常见的测试之一。所以，这就是鼠标模型，还有很多鼠标模型，它们对人类 21 号染色体的代表性程度不同。所以，有 TS TS65DN，有 TS TC1 小鼠模型，它们涵盖了不同的编码，基本上它们都由它们在小鼠模型本身中模拟唐氏综合征完全三体性的程度来定义。所以，换句话说，TS1CJ 只能模拟小鼠 21 号染色体中高达 40% 的基因。所以，它们不是最好的模型，但足以研究学习障碍。而脑类器官，器官这个词来自器官，它意味着我们培养在培养皿中的类器官细胞，以便我们能够理解正在发生的事情。而当谈到类器官时，培养类器官的起始材料是 iPSC，或者我们称之为诱导多能干细胞。这些干细胞通常从患者那里获得。所以，我们有唐氏综合征来源的 iPSC，我们也有对照组，也就是说没有唐氏综合征的人。我们也采集他们的 iPSC，然后将它们变成诱导多能干细胞。所以，从这些干细胞开始，正如名字所示，它是干细胞，就像我们的祖细胞一样。通过给予它们正确的信号，它们会变成任何你想要的细胞。在这种情况下，我们可以将它们培养成类似大脑的结构。所以，大约两个月大的类器官，我们在培养皿中培养的脑类器官，它基本上具有与第二孕中期早期胎儿大脑发育非常相似的发育和分子特征。所以，它基本上可以模拟早期发育阶段发生的事情，它是一个极其好的模型，你可以用它来研究结构以及细胞和分子变化，并比较来自正常个体 iPSC 的脑类器官与来自唐氏综合征来源的 iPSC 的脑类器官之间发生的情况。而这些类器官非常强大，因为在大多数情况下，我们看到的研究是在纯神经元细胞上进行的，纯粹的，您知道，胶质细胞，它们是大脑中的支持细胞。所以，有时大脑不是这样工作的。大脑是由许多不同的细胞相互交流而工作的，而脑类器官则允许这种情况发生。所以，类器官顾名思义，它是一个类器官结构。所以，它们会有神经元，它们会有胶质细胞，支持细胞，随着时间的推移，你会发现这些神经元开始建立连接，它们会放电，脉冲。而且，很多人实际上在研究脑类器官是否真的能够学习、思考和记忆，尽管它们是在培养皿中培养的。所以，这就是脑类器官在理解唐氏综合征等疾病方面的应用范围。所以，我认为这就是我们现在正在做的事情。而且，我想分享一个非常快速的发现，当我们培养唐氏综合征类器官与非唐氏综合征类器官时。所以，唐氏综合征类器官基本上在开始时生长得更快，然后它们变慢并变小。所以，这与唐氏综合征个体中看到的解剖异常非常吻合，它们头围较小，大脑许多不同部分的体积和大小都有所减少。所以，当我们培养唐氏综合征的脑类器官时，它们的尺寸和面积以及体积也较小。所以，换句话说，好的，这是一个非常简单的模型，您可以现在重现患者身上发生的事情，我们从患者身上采集细胞。所以，而不是研究来自一个人的商业化通用细胞系，并将结果推广到整个人群，现在您可以专门研究仍然活着的患者。所以，您可以采集细胞，通过重现您无法看到的事件来了解这个患者出了什么问题，因为我们错过了它们，因为我们不知道他们患有唐氏综合征，或者我们不知道有人患有阿尔茨海默病，例如，我们只在 70 岁或 80 岁出头诊断他们，但问题是，如果你想问，是什么导致了这个问题？我们无法回答，因为我们无法倒带并采访患者，找出你在 40 年前或 30、40 年前做了什么。所以，一种方法是，我们可以采集细胞，让它们有机会从生命开始重新生长，然后看看它们的发育过程中发生了什么。这基本上就说明了他们可能出了什么问题，这将为我们提供确切的答案，是什么导致了阿尔茨海默病，因为唐氏综合征个体患有早期发作的阿尔茨海默病。所以，它们实际上是一个很好的模型，可以用来理解为什么会发生阿尔茨海默病，以及遗传学是如何导致它的，因为 100% 的唐氏综合征个体最终会患上阿尔茨海默病。不像我们其他人。我们可能有风险，取决于我们睡得有多好，我们向大脑引入了什么毒素，我们如何保持我们思维和脑细胞的活力，但唐氏综合征个体，无论你做什么，你都可以延迟，但最终他们会发展出阿尔茨海默病样的病理。所以，这就是为什么能够从患者那里采集诱导多能干细胞，并从头开始重新培养它们以了解我们从未在患者身上看到过的事件非常重要，但现在我们可以在培养皿中看到它们，看到那些来自患者的特定细胞。所以，如果你不相信这些事件发生在患者身上，我们可以从两个患者、三个患者、十个患者、二十个患者那里收集细胞，然后你就能集体看到，我所说的导致唐氏综合征症状的事件是相同的。好的，假设学习障碍是由事件 A 引起的，例如。所以，通过观察实验室中许多 iPSC 衍生的脑类器官的集体结果，你就能找到。这就是脑类器官的强大之处。

太棒了，医生！太酷了！感谢您如此精彩地解释了 TS1CJ 小鼠模型，以及您解释的小鼠模型，您知道，小鼠和人类的遗传学有 85% 是相似的，这就是您研究其中一种 TS 1CG 的方式，它是小鼠唐氏综合征模型之一。然后您谈到了脑类器官，您采集正常细胞，将其转化为诱导多能干细胞，然后将其培养成个体器官，无论是脑类器官。这项技术发展如此之快，您可以采集细胞，然后培养它们，将它们培养成一个器官。在这里，我们谈论的是脑类器官。所以，您正在采集细胞，并创造一个迷你大脑。在培养皿中，您在进行探索和研究，更好地了解个体，您知道，您可以从中学习到什么？您知道，什么样的药物可以起作用？总有希望，您知道，这些研发工作在脑类器官或唐氏综合征的小鼠模型上进行，最终可能会转化为人类。在唐氏综合征疗法的案例中，这种期望有多现实？

所以，我想，在理解疾病和治疗方面。诱导多能干细胞无疑彻底改变了我们理解疾病机制以及我们的发现对人群的适用性。人们一直在争论，老鼠终究是老鼠，我们是人类，老鼠对药物的反应与人类非常不同。当然，因为这一点，在早期，比如 10 年前，20 年前，人们开始使用二维模型，我们有所谓的源自癌细胞的神经元细胞系，它来自一个人，而世界上每个人都在使用它们。所以，这些细胞系可以长成神经元，你可以测试所有类型的药物，您知道，在这些神经元上的药物功效。但是，问题是，人们仍然争论神经元是均质细胞，而大脑并非如此运作。您知道，那里只有一种细胞类型。您需要研究多种细胞类型。同时，人们也争论这实际上是源自癌症的患者。所以，它不是真正的神经元。所以，为了平衡这两者，您知道，我们想要一些相对复杂的东西，但它们不像单一细胞类型那么简单，同时它们也不是小鼠来源的，因为人们不相信小鼠，因为许多在小鼠身上测试过的药物在人类身上并没有相同的疗效。所以我认为这就是诱导多能干细胞的用武之地，以及 iPSC 的衍生物，如脑类器官或肠类器官、肺类器官、肾类器官。它们基本上为您提供了更复杂的细胞类型。好的，因为它们模拟了发育过程，它们模拟了功能，您现在可以在上面进行测试。而且它们是人类来源的。好的。更重要的是，它们不仅是人类来源的。它们是患者来源的。它们是真正患有这种疾病的患者。现在我们用它们的细胞来测试特定的药物。所以，无论您在疗效测试或毒理学测试中取得什么成果。这些发现就与患者或患有相同疾病的人们息息相关，因为我们摆脱了小鼠作为模型的问题，我们摆脱了只有一种细胞类型的过于简化的模型的问题。现在您有多种细胞类型，您有一团细胞，模拟大脑，大脑，它也携带原始的大脑功能。所以，如果您在这些患者来源的类器官上测试药物，如果它们有反应，并且反应非常好，那么也许，您知道，药物会反应非常好，我的意思是，患者对药物的反应会非常好，当然，这些发现直接与患有这种疾病的人们相关。我们不再需要将小鼠生理学中的发现进行翻译，并试图通过妥协小鼠和人类生理学之间的差异来理解它们。事实上，FDA 已经明确表示，小鼠测试仍然是相关的，但使用人类细胞进行人类测试，如类器官，在理解特定药物或将药物推向市场进行临床试验方面正变得越来越重要。所以，这就是类器官的贡献方式。当然，当您谈论唐氏综合征时，如果您问我，脑类器官是否会学习，以及我们如何测试这些迷你大脑中的智力障碍？这是可行的，这是可行的。所以，我们仍然可以将电极放入这些类器官中，并研究类器官的电信号。是的，我们可以在大脑或电信号中将学习定义为对特定刺激的反应增强。所以，我们可以不断地给大脑电击，它们就会开始学习。好的。当我们让它们休息一会儿，然后你可以给它们电击，下一次，如果它们学会了，它们会给你一个放大的信号，表明这个学习过程已经发生。它们已经巩固了一种方式，可以更快、更好地应对我们施加给它们的相同刺激。所以，这实际上会给我们一个迹象，表明这种药物确实可能改善了这个迷你大脑中的信号传导，然后可以转化为人类更好的学习。然后您可以回到小鼠模型，了解这种药物如何在小鼠中被重现，以更高级的方法。您还可以培养这些人类类器官，因为人们说类器官仍然是，您知道，它是一团细胞，在培养皿外。它不在一个系统中，您知道，它不在一个系统中。所以，人们也一直在将这些类器官植入小鼠大脑中。所以，您可以在小鼠的头骨上钻一个洞，然后将这些类器官植入小鼠大脑中，看看这些人类细胞在一个系统性的条件下反应如何。所以，现在它基本上满足了每个人的要求。您有一个由小鼠作为载体系统的系统，但正在生长的细胞，我们正在研究的细胞基本上是来自患者自身的迷你大脑。现在，您正在研究的任何东西肯定会与患者或我们人类本身有更大的相关性，而不是试图将发现从一个模型翻译到另一个模型。

太棒了，医生！太酷了，太令人兴奋了！您知道，在技术和科学的最前沿，我们正在做这些事情，这些事情正在超越可能性。最终，您知道，通过这些方法，您提到过，也许创造这些脑类器官，这些迷你脑类器官。最终，我假设，随着更多的学习，我们将能够创造出更大的这些脑类器官团块，您知道，也许有更多的神经元，更多的突触。然后也许可能，您说，把它放进一个系统中，您将其插入小鼠大脑本身。是的，是的。如何，我的意思是，然后您知道，它在一个系统中的功能，而不是在培养皿中。最终，我敢肯定，您知道，我们将能够理解这个复杂的人体和复杂的大脑。一旦我们理解了这一点，如果我们能够稍微努力一下，您知道，您知道，消除这些疾病。因为，您知道，这对人类和人类来说太耗费精力了。所有这些疾病，以及这些神经系统疾病，以及这些与年龄相关的疾病。如果我们能够更好地理解人体、基因组、蛋白质、神经元，以及它们放电和连接的方式。最终，如果我们能够理解这一点，我敢肯定，我们将能够做出一些事情，也许不仅仅是治疗疾病，最终也许，您知道，找到治愈方法，也许逆转疾病。我真的非常期待那个世界，并向您致敬，您这样的研究人员和科学家。

所以，医生，您最近发表了一篇关于恢复大脑中 REST 蛋白的论文，该蛋白抑制了 iPSC 衍生的星形胶质细胞的唐氏综合征反应性。您能为我们解释一下吗？这意味着什么？为什么这是一个如此重要的步骤？

好的，所以也许我应该从 REST 开始。它实际上是一种蛋白质，代表 R1 沉默转录因子。所以，当然，如果您查阅文献，有迹象表明，在唐氏综合征衍生的细胞，如胚胎干细胞和原代神经元中，这种 REST 蛋白的表达减少了，这表明这种蛋白质已经减少了。但是，在这之间几乎有 15 年的空白，没有人真正研究过这种蛋白质。我之所以对此感兴趣，是因为在我还在哈佛医学院进修时，我们基本上研究了阿尔茨海默病、精神分裂症和双相情感障碍患者来源的 iPSC 中的 REST 蛋白，我们将其制成脑类器官，并试图理解 REST 的作用。令我们惊讶的是，如果您查看阿尔茨海默病患者的尸检大脑，与那些活到 100 岁但没有患阿尔茨海默病的老年人的尸检大脑相比。所以，如果您查看尸检大脑，特别是在额叶皮层，这是控制我们认知功能和高级执行功能的大脑区域。所以，我们发现，在那些保持良好认知功能的老年人中，他们的神经元内部的细胞核中存在这种 REST 蛋白。所以，它们保存得很好，神经元很漂亮。但在阿尔茨海默病患者的大脑中，如果您查看他们的尸检大脑切片，这种特定的蛋白质不再存在于神经元中，而是被边缘化了，它存在于其他地方，除了神经元细胞核之外。所以，我们有了这个想法，当然，正如您所提到的，了解疾病，我们需要了解整个图景。我们进行了大量的转录组分析，RNA 分析，DNA 分析，我们发现，这种特定的蛋白质表达，所谓的 RNA，从未改变，但这种蛋白质的定位改变了。所以，它不再在细胞核中，而是在细胞质中。这与疾病非常吻合，并且区分得很好。那些健康且活到 100 岁且没有认知障碍的人，他们的细胞核中有很好的 REST 表达。患有阿尔茨海默病的人，他们的尸检大脑切片中，REST 存在于细胞质中，但不在细胞核中。因此，由于这个原因，由于我对唐氏综合征一直很感兴趣，我回顾了一下，发现了一篇表明 REST 表达减少的论文。这篇论文实际上是由伦敦玛丽女王大学的 Dean Zatik 的团队发表的。所以，他们的团队是第一个表明 REST 被产生的先驱团队之一。现在，我继续他们的工作，研究 REST 如何可能导致唐氏综合征中出现的许多病理。其中之一基本上是星形胶质细胞。我们实际上今年研究了两篇与 REST 相关的论文，其中一篇是关于祖细胞的，这与细胞如何从变成神经元转变为胶质细胞有关。一篇是关于星形胶质细胞的研究。所有这些细胞都来自我们从唐氏综合征患者或正常个体那里获得的诱导多能干细胞。所以，当您比较两者时，在唐氏综合征中，这已经是众所周知的生物学现象，它们不仅神经元较少，而且星形胶质细胞更多。不仅如此，星形胶质细胞更具反应性。所以，当星形胶质细胞更具反应性时，这意味着大脑处于持续的炎症模式，大脑处于持续的炎症状态。这会导致许多其他问题，如神经元细胞死亡，最终，您知道，它们无法替换细胞，最终会导致加速衰老以及加速或早期发作的阿尔茨海默病。这就是我们相信的他们大脑发育的轨迹。所以，发生的是，其中一个问题是，因为我们发现 REST 蛋白在唐氏综合征衍生的星形胶质细胞和神经元以及许多不同类型的细胞中表达减少。所以，问题是，如果我把 REST 蛋白还给它们呢？所以，如果我恢复 REST 蛋白的表达，这些细胞会像正常细胞一样运作吗？好的。而且，因为如果细胞像正常细胞一样运作，那么这也意味着，您知道，有很大的机会可以将锂给予唐氏综合征患者，以减少氧化应激，减少神经元细胞死亡，也减少所谓的星形胶质细胞增生，这是星形胶质细胞本身引起的炎症。在这项研究中，我们确实证明了，只要我们用锂处理唐氏综合征衍生的星形胶质细胞，星形胶质细胞就会变得平静，它们基本上平静下来，不再具有反应性。这一点非常重要。星形胶质细胞应该只在受伤时才具有反应性，这样，您知道，大脑可以根据它们分泌的信号进行自我修复。但是，如果这种损伤持续太久，细胞最终会变得有害，并导致正常的神经元细胞死亡，神经元会开始退化和死亡。所以，这是我们在这篇论文中研究的一个方面。令我们惊讶的是，当我们用锂处理 REST 时，抱歉，我们用锂处理细胞时，REST 在细胞核中的表达增加了，这是第一个观察结果。当 REST 在细胞核中的表达增加时，这些星形胶质细胞就从反应模式转变为非反应模式。这就是我们想要达到的目标，这也是我们在论文中报道的。我们将此归因于 REST 的特定作用。

因为我们有另一种叫做 X5050 的药物，它是一种小分子。所以当我们把锂和这个 X50 结合在一起时，这个 X50 会特异性地靶向 REST，然后导致 REST 降解。所以当我们把锂和 X50 结合在一起时，这种 REST 的效应就会被中和。所以在这种 XP50 的存在下，即使你用锂处理细胞，什么也不会发生，细胞仍然保持反应性。更重要的是，我们还处理了一种正常的、非反应性的星形胶质细胞，并用 X50 来降解 REST。那么，如果正常细胞失去了 REST 蛋白会怎样呢？会发生的是，星形胶质细胞会变得反应性。所以我们把正常细胞变成类似唐氏综合征的细胞，当 REST 消失时，我们把类似唐氏综合征的细胞变成正常的细胞，当我们恢复 REST 时。这就是这篇论文的最终结论。>> 对。非常有趣。所以你提到，你知道，这种叫做 REST 的大脑蛋白，我的意思是，当它减少时，这些星形胶质细胞，你知道，当它们更具反应性时，这是主要问题之一，而且，嗯，用锂和 X50 治疗它们是其中一种方法，你认为这对唐氏综合征的锂治疗非常有帮助，可以恢复 REST 蛋白并使星形胶质细胞非反应性。但是 X5050 呢，它是相反的，与锂相反。所以我们给正常细胞 X50。所以正常细胞表现得像唐氏综合征细胞，因为 X5050 basically 从细胞中去除 REST。所以它的作用是相反的。>> 好的。你能解释一下神经发生和胶质发生吗？以及靶向抑制 JAK-STAT 通路如何影响这种从神经发生到胶质发生的转变？所以也许我应该一开始解释一下为什么 JAK-STAT 呢？所以，就像我们身体里的细胞一样，就像精子和卵子受精一样，你知道，变成一个细胞，然后它们分裂成两个细胞、四个细胞、八个细胞阶段，对吧？所以达到一定水平，当神经管在怀孕的第一个月形成时，嗯，在我们怀孕的第一个月，所以发生的是，嗯，我们称之为原始或幼稚细胞，有很多细胞保持幼稚，它们不知道自己会变成什么。对？所以我们身体里所有的细胞都来自干细胞，来自多能干细胞。所以在发育的非常早期阶段，这些细胞正在等待来自环境的信号，来自所谓的预编程的遗传信息，我应该变成什么？我应该变成神经元吗？我应该变成星形胶质细胞吗？但是如果你看一个正常个体的正常发育轨迹，那么这些细胞首先会增殖。它们必须首先制造更多自己。幼稚细胞意味着干细胞。所以这就像，我只是想给一个可能更容易的类比。所以我们把钱存入银行，对吧？所以一开始你不想花掉它们，因为那是我们的资本。所以你想让资本产生利息。所以你拥有的利息越多，资本就会增长得越大。所以发生的是，当到了合适的时间，我们会花一些钱。所以花钱实际上是分化过程，不是吗？因为钱不会回来，因为我们要花掉它们。它们会变成某种东西。但是一个聪明的人会花掉利息，嗯，为了他们的享受或者买他们想要的东西。所以你应该始终保留资本以继续产生利息，这样你就可以维持你的生活。所以这和大脑中的概念完全一样。所以这些幼稚细胞会首先尽可能多地产生自己。所以当到了合适的时间，由于遗传重编程，嗯，嗯，好的，预编程以及外部因素，其中一些细胞会变成神经元，或者其中一些会变成星形胶质细胞，在这个时间点，在这个关头，唐氏综合征个体有问题，他们不断接收信息告诉他们变成星形胶质细胞，变成星形胶质细胞。星形胶质细胞是支持细胞，但变成神经元的细胞较少。神经元是储存你所有记忆的细胞，基本上你知道它们是所谓的认知功能和能力。所以最终，嗯，嗯，唐氏综合征个体出生时神经元较少，星形胶质细胞较多。所以这就是我们试图问的问题，唐氏综合征个体是否有问题，特别是幼稚细胞在做决定时有问题，如果他们有问题，为什么他们会做出错误的决定？而他们做出错误决定的原因之一就是这个 JAK-STAT 信号通路。当然，这不是唯一的原因，但还有很多其他原因，但这是我们多年来一直在研究的东西。所以 JAK-STAT 信号通路是一个通路，它基本上告诉所谓的原始干细胞或幼稚细胞变成胶质细胞，变成胶质细胞。所以当你在生命早期就有这么多信息时，你就基本上耗尽了资本去购买一些不合时宜的东西，你可能需要，但你生命后期需要，而不是在这个时间点。所以很多这些细胞变成了星形胶质细胞，嗯，变成神经元的细胞较少。而发生的是，当神经元死亡时，星形胶质细胞，当神经元死亡时，有一天你会耗尽这些有潜力的细胞或幼稚细胞来修复它们，替换它们。所以我们相信这就是为什么唐氏综合征个体最终会加速衰老并患上早发性阿尔茨海默病，因为他们正在耗尽资本。所以回到 JAK-STAT 的问题，JAK-STAT 是其中一个信号因子，它会变成细胞。所以这正是我们正在做的事情，而且几年前，我想差不多快十年了，我们实际上开始使用一种药物，一种 FDA 批准的第一种靶向 JAK 信号的药物，因为我们已经确定了这个通路，这个信号通路是细胞变成星形胶质细胞的原因。所以发生的是，我们基本上治疗，我们服用这种叫做鲁替尼的药物，它现在已经在市场上销售了。它是一种为癌症患者、骨髓纤维化患者开的药物。但首要目标是这种药物只靶向 JAK。好的。所以当它们抑制 JAK 时，下游的 STAT 也被抑制了，因此你可以完全关闭或抑制信号。所以我们问这个问题，如果我们给怀孕的母亲，我的意思是怀孕的雌性小鼠服用这种药物，它们最终会生出更聪明的宝宝吗？对吧？这就是我们实际上问的。当然，在我们问关于聪明与否的问题之前，我们也问了一个问题，它们是否能恢复神经元与所谓的胶质细胞比例失衡？所以这就是我们的问题。我们给母亲服用，剂量水平不高，不是治疗性的。我们使用非常低的剂量，然后我们想给她们，因为最终目标是让它成为一种补充剂，高危母亲能够服用，特别是当这是第一次生育，她们的年龄在 35 岁及以上，属于高危年龄。所以也许她们可以服用这种药物，不是为了预防唐氏综合征，而是为了在生下唐氏综合征的孩子时，预防智力障碍。所以这是我们更大的想法之一。所以我们已经发表了这篇论文，并且已经证明，如果我们给怀孕的雌性小鼠服用这种药物，然后我们在两个阶段进行分析，在它们分娩后，我们观察幼崽，观察婴儿，婴儿小鼠，然后我们观察它们的大脑，检查神经元是否增多，胶质细胞是否减少。答案是肯定的。这表明服用这种药物可以恢复唐氏综合征大脑中的失衡。但是我们一直在做的是大脑，我们对正常小鼠进行这项研究，只是为了看看概念验证。所以我们已经证明，在出生一天后，幼崽的大脑基本上表达了更多的神经元标记物和更少的星形胶质细胞标记物。所以我们已经证明了这一点。那么下一个问题是，它真的能解决问题吗？它们真的有更好的智力吗？所以我们让一些在妊娠期间接受了鲁替尼治疗的幼崽长大到两个月大。所以两个月大的小鼠相当于年轻的成年小鼠。所以两个月后，我们就让这些小鼠进行同样的迷宫实验，我刚才提到的。它们还记得逃生平台吗？令我们惊讶的是，在妊娠期间接受了药物治疗的母亲所生的小鼠，它们能够显著地记住所有地标，并且能够更快地搜索并到达逃生平台，与未治疗的小鼠相比。这确实是一个很好的突破，表明抑制一个特定的通路 JAK-STAT 可以逆转神经发生到胶质发生的转变。同时，它对年轻成年小鼠产生了巨大的影响，表明它们实际上比未治疗的小鼠具有更好的学习和记忆巩固能力。所以这是我们正在做的事情，我们现在正在对实验室里的转基因小鼠 TS1CJ 进行测试，这仍在进行中，在我们决定进行临床试验之前。我们现在正在研究小鼠模型，看看靶向 JAK-STAT 在这个小鼠模型中是否能够恢复它们的空间学习和记忆巩固能力。所以这是我们正在做的事情。现在，除此之外，我们还使用锂，因为我们已经证明锂在靶向 REST 方面非常有用，而 REST 实际上位于 JAK-STAT 之上，因为 REST 抑制 JAK-STAT，故事就说得通了，因为当唐氏综合征患者 REST 较少时，他们有更多的 JAK-STAT。当他们有更多的 JAK 时，他们就有更多的信号来变成胶质细胞。所以因此，我们也认为，与其靶向 JAK-STAT，不如靶向 REST，因为鲁替尼是一种抗癌药物，而且非常昂贵，但锂是一种非常便宜的药物，我不会说便宜，它是一种非常负担得起的药物，因为它是一种非常老的药物，已经批准了很多年了。所以如果你服用锂，那么它将能够惠及更多的人，然后他们将能够负担得起鲁替尼，这就是我们现在的想法。所以我们也研究了锂，我们也给正常小鼠服用锂，我们实验室里的正常小鼠。这不必在怀孕期间。甚至可以给成年小鼠服用，事实上，给成年小鼠服用锂治疗，它们也变得更聪明，比未治疗的小鼠更能记住逃生平台。所以现在我们有了这两个发现，我们认为它们将非常非常有用，只解决一个问题，那就是唐氏综合征的智力障碍，无论是通过非常早期的怀孕，还是在它们出生后，我们必须找出适合唐氏综合征个体的正确剂量，这样它们就不会引起毒性，它们将保持补充剂，并且它们将具有长期的认知健康益处。所以这就是我们现在正在做的，通过解决唐氏综合征个体神经发生到胶质发生的转变问题。>> 谢谢你，祝贺你的工作，博士。我希望你的努力，你在这方面的研究，能够转化为临床试验，你知道，从老鼠到人类，你知道，因为这些高危母亲，你知道，如果她们能够使用这些药物，而你提到，你知道，这真的很昂贵，而且可能不像锂那样，那么，那将是多么美好的世界，你知道，也许我们可以尝试，你知道，抓住它，你知道，在它萌芽的时候，你知道，那将是一件大事。博士，所以，我的意思是，你知道，显然，我的意思是，你提到的关于，你知道，如此多的不同方法来理解唐氏综合征，也许更好地理解它，以找到小的途径来控制或逆转。从你的角度来看，我们是否接近于真正逆转唐氏综合征，还是我们应该更多地考虑长期管理和改善，而不是逆转？你对此有什么看法？>> 我认为所有的方法都应该并行进行。所以非常成熟的特殊教育，你知道，言语治疗，职业治疗，也许是众所周知的，所谓的补充剂，已经被证明对唐氏综合征的认知能力有益，比如酚类补充剂，绿茶补充剂。所以我认为这些东西可以继续下去，因为它们确实有，它们实际上是，嗯，嗯，嗯，嗯，相对有力的证据表明，如果不是改善，它可能有助于保持唐氏综合征的认知能力。但同时我们必须问自己，我是说，我们对唐氏综合征没有治愈感到满意吗？还是我们对仅仅治疗症状管理本身就足够满意？所以我认为这就是为什么唐氏综合征的科学家们，热情洋溢，我的意思是，我们基本上想治疗，而不是我们想治愈，事实上，你知道，从我的角度来看，还有很长的路要走，但有很多突破表明这是可行的，但递送是另一个问题，好吧，这涉及到最近发表的一项研究，由日本 MI 大学 Royo Hashumi 博士发表。基本上能够摆脱整个 21 号染色体，这样你就从三个染色体恢复到两个染色体。所以这无疑是一个巨大的突破，并且已经采取了类似的方法。所以这更像是一种遗传学，遗传学修饰方法，但我一直在谈论的药物是药理学方法，还有一些其他方法是非医疗方法，即治疗和补充方法，已被许多唐氏综合征患者广泛使用。所以当涉及到像遗传学，去除 21 号染色体的方法时，有一个巨大的突破。所以这已经被哈佛的一个不同团队完成了。但由日本的 Hashisumi 博士报道的那种是靶向方法。它们可以靶向特定的 21 号染色体，并通过降解来使其失活。所以这将允许整个细胞表现得像一个非唐氏综合征细胞。所以它们现在有两个 21 号染色体而不是三个。事实上，博士的团队表明，那些已经摆脱了额外 21 号染色体的细胞表现得像正常细胞。所以很多所谓的氧化应激标记物或细胞死亡标记物现在已经减少了，并且它们在通过博士 Hisuming 报道的靶向方法去除 21 号染色体后得到了改善。但是问题是，我们能在完全发作的个体中去除染色体的程度有多大？所以这都归结于方法，有方法可以做到这一点，但问题是效率和递送，作为一个完全发作的人类，或者患有完全发作的 21 号染色体转化的个体，我们身体的每一个细胞都有三份 21 号染色体副本，正如 Hashisumi 博士的论文报道的那样，他们只设法恢复了 30% 到 40% 的细胞。所以问题是我们有多少细胞需要恢复，我们需要摆脱额外的 21 号染色体，才能对唐氏综合征个体产生所谓的健康益处？这是第一个问题。第二个问题是，我们如何将所有这些遗传工具递送到唐氏综合征个体的体内，以取得显著的成就？而且，潜在地，是否会有脱靶效应或副作用，因为在培养皿中的 IPSC 衍生的细胞上进行测试与在人类身上进行测试永远不同。所以肯定会有联系，博士 Hazisumi 的突破现在在培养皿到人类之间。所以还需要做很多工作，也许是在使用唐氏综合征小鼠模型方面，看看靶向方法是否可以用于去除这个模型中的额外染色体，然后我们才能将其用于人类研究。所以如果你问我还有多远，还有多快，我不太确定，因为你还必须记住，治疗一个完全发作的症状个体与在子宫内治疗他们是不同的，因为在子宫内，许多这些器官仍在发育，如果治疗没有在发育过程中进行，许多所谓的异常已经发生，例如大脑，它恰好在受孕后的第一个月开始发育。所以如果我们只在他们 5 岁、 6 岁、 7 岁时治疗他们会怎样？我们只能保持智力能力，还是我们会提高他们的智力能力，或者以什么为代价，以什么副作用？所以这些是我们必须牢记的事情，在定义一种方法为成功的方法之前，用于治疗甚至治愈唐氏综合征。所以博士 Hzishumi 在日本所做的一切都是一种治愈方法。我们正在直接解决唐氏综合征的病因，当然，这在技术上应该恢复个体的健康和益处，但正如我所说，你知道，在发育过程中可能已经造成了很大的损害，我们能否恢复它，或者我们能否阻止它进一步损害，这仍然是一个大问题，我们需要考虑。>> 是的。是的。博士。所以，我的意思是，你知道，这些突破正在发生，这真是令人兴奋，我认为文本正在融合，你知道，CRISPR-Cas9 基因编辑技术与人工智能生物信息学，你知道，我们能够理解人类产生的所有数据，以及蛋白质组学，你知道，我认为，我认为也许这些事物的结合，也许我们能够，你知道，找到更多的突破。而且你提到，甚至博士 Hashisumi，你知道，这个突破，你知道，我的意思是，去除 21 号染色体的额外副本，你知道，递送显然会成为一个问题，因为，你知道，这些基因疗法，现在它们是数十亿美元，但希望，我的意思是，像人工智能与基因编辑和蛋白质组学以及许多其他神经科学的融合，可能有助于我们进一步深入了解这一点，以一种可能像你提到的那样的方式，也许我们会能够一点一点地解决问题，并且可能不仅治疗，而且治愈唐氏综合征，那将是多么棒的事情？博士，目前是否有任何有希望的正在进行的唐氏综合征治疗或管理临床试验，您可以更新我们？>> 老实说，这真的取决于临床试验的重点。正在进行的关于唐氏综合征个体的临床试验，但它们基本上非常关注唐氏综合征个体的不同临床表现。正在进行的，我认为目前有很多临床试验关注急性髓系白血病，也有临床试验关注，嗯，AD（阿尔茨海默病），因为这实际上是他们之间的一个问题。所以目前还没有关于治愈性测量（curative measurements）的临床试验，就像我们刚才谈到的，你知道，去除 21 号染色体是否可行。所以目前在唐氏综合征个体中确实没有这样的临床试验，但有很多临床试验基本上非常关注并聚焦于唐氏综合征个体面临的非常具体的问题，关于认知功能和癌症的临床试验，而癌症是唐氏综合征人群中确实存在的风险。所以目前没有关于唐氏综合征治愈性测量的临床试验。>> 对。博士。我的最后一个问题。你的工作也涉及自闭症、精神分裂症和阿尔茨海默病。如果你能谈谈这一点，那就太好了。对于患有唐氏综合征的父母或孩子，你有什么想留给他们的信息吗？所以，到目前为止，我在精神分裂症和阿尔茨海默病方面的具体工作是在哈佛医学院完成的，当时我是一名研究员。当我回来时，我现在非常专注于唐氏综合征，但对阿尔茨海默病的兴趣仍然存在，因为它影响了 100% 的唐氏综合征个体，而且我在实验室里谈论的模型也表现出阿尔茨海默病的病理学，例如，对吧？所以这类工作基本上仍在进行中，并且兴趣非常集中在 REST 蛋白上，我们一直在谈论的。只是在我从美国回来之后，我非常专注于唐氏综合征，我们都在关注同一件事。REST 如何在 AD、双相情感障碍和可能还有精神分裂症中发挥如此重要的作用。精神分裂症的研究尚未发表，但我们已经发表的是双相情感障碍和阿尔茨海默病，表明 REST 在这些神经元核内的丢失如何导致 AD 大脑类器官中看到的如此多的病理学。所以，我从来没有，我对自闭症没有太多经验，但根据我的知识，自闭症肯定是一种更复杂的情况，因为它的谱系本身，有些人有非常严重的症状，有些人有较轻的症状，并且有可能通过言语和职业治疗融入主流社会，而有些人则非常严重，症状有点严重，几乎需要每天护理，需要一个全职的护理人员来照顾他们。所以，我也没有真正深入研究 REST 以及其他与自闭症密切相关的方面，因为自闭症的原因，我的意思是，很大程度上是遗传性的，但我们无法确定究竟是基因组的哪个部分导致了自闭症。但我们也理解存在一些所谓的“假说”，你知道，强调可能导致自闭症的环境风险。所以自闭症仍然非常普遍。研究仍在如火如荼地进行，同时，现在很多关注点，就像唐氏综合征刚开始时一样，每个人都关注如何解决症状的表现。那么我们如何改善他们的言语？我们如何改善他们融入社会规范的同化能力等等？所以，这非常是当前自闭症研究的重点，尽管它们是从患有自闭症谱系障碍的个体中衍生的 IPSC，我们正在试图弄清楚基因组层面、遗传学层面究竟出了什么问题，试图找出哪些分子通路出了问题。所以这肯定会很有趣，但遗憾的是，我的实验室目前没有研究自闭症。而至于我对患有唐氏综合征的孩子的父母有什么信息。我真的，有很多父母写信给我，询问现在的研究有多好，以及我们如何将其用于他们的孩子。我必须说，我们必须非常小心。我的第一个建议是，不要相信你读到的一切。即使我们已经发表了任何东西，你知道，我的意思是，你看，主流媒体是如何宣传实验室的突破的。所以实验室的突破仍然停留在实验室，直到临床试验完成，我们不应该相信任何治疗，不要尝试自行用药。好的。除非你谈论的是已经被许多人安全食用的天然产品，是的，你可以尝试一下，那没问题，但再次，任何东西过量都会变成毒药，对任何人来说都是如此，所以我们必须非常小心。其次，我想说，对于第一个孩子是唐氏综合征的父母，或者遇到这种情况的父母，我的意思是，他们承受的心理负担是巨大的。但有一种方法，尤其是在堕胎非法的国家。所以他们别无选择，只能生下唐氏综合征的孩子，尽管他们已经被诊断出患有唐氏综合征，或者也许对他们来说已经太晚了进行堕胎，因为大多数时候唐氏综合征是在孕中期晚期诊断出来的，而且因为母亲的安全，堕胎会非常危险。所以出于这些原因，他们别无选择，只能生下唐氏综合征个体，我想给他们的最好建议是加入兴趣小组，加入父母小组，他们也有唐氏综合征的个体，他们拥有更多的经验，他们将能够支持你，让你觉得你不是一个人在战斗。事实上，对于唐氏综合征，有很多非常成熟的组织和基金会，基本上在许多不同的国家帮助父母以及患有唐氏综合征的个体。例如，在马来西亚，我们有 Kiwanis，它实际上是唐氏综合征基金会，旨在帮助唐氏综合征个体在学习和他们的阶段以及如何照顾自己方面。他们还向父母提供许多技巧和信息，教他们如何照顾孩子，以及如何最好地处理唐氏综合征婴儿。所以我的建议是，这不是世界末日，也许是与一个非常特别的个体开始一段新旅程。>> 确实如此，博士。多么深刻的结束语。你知道，我们生活在一个如此美好的世界里，我认为也许一旦我们明白我们每个人都是如此特别，并且一切发生都有原因，你知道，我认为如果未来十年、十五年，你知道，当所有这些技术融合在一起，你知道，基因学，神经科学，人工智能，以及像你这样的研究人员，你知道，我的意思是，你知道，博士 Ashume 和你的方法，你知道，他的遗传学方法与你的 REST 蛋白方法，你知道，如果你能将它们结合起来，最终找到治愈方法，那将是多么美好的世界。我向你致以所有积极的能量，愿你找到那个秘方或那个治愈方法或那个改变世界的治疗方法。再次感谢你，非常感谢你抽出时间参加播客。请继续做你正在做的事情。你正在让世界变得更美好。对于我的听众，如果你喜欢你在这里听到的，请按下订阅按钮。下次再见，拜拜。谢谢你，博士。真的很荣幸。谢谢你。>> 是的，很高兴加入你的频道。非常感谢。 [音乐]