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Roberto Sumo, soy el profesor titular de la materia y con esta comenzamos con la primera de tres partes de la que la gente dedicada al tema de farmacodinamia, uno de los dos temas fundamentales de la farmacología general. E, probablemente, no haya un tema más vinculado a la farmacodinamia que el concepto de receptor, que ustedes conocen un cordero asado los motivos la formación en histología, en biología celular, en bioquímica. ¿Qué concepto no en un concepto estrictamente, pero se formaliza así como tal? O sea, a fines del siglo XIX, comienzos del siglo XX, él, pero estuvo presente ya en el pensamiento de una figura notable dentro del ámbito de la farmacología, un investigador distinguido, investigador alemán, Paul Ehrlich, que a fines del siglo XIX y comienzos del siglo XX establecía la relación de que si él ensayaba determinadas moléculas para tratar alguna enfermedad y tenía éxito, es porque algo en el organismo debía reconocer a esas moléculas. No las llamó específicamente a esos factores, pero sí dejó claramente establecido el concepto que posteriormente se formalizaría como receptores.
Dicho sea de paso, él fue quien descubrió, trabajando con diversas modificaciones químicas, era un gran químico, que el arsénico, veneno muy conocido, modificando el arsénico, tuvo diversas moléculas, una de las cuales resultó efectiva y fue uno de los primeros tratamientos formales de lo que para la época era una enfermedad extremadamente común en Occidente, que era la sífilis, que desarrollaba su completa historia natural por no haber tratamiento efectivo, llegando desde su contagio como enfermedad de transmisión sexual hasta los últimos estadios de la enfermedad, que era la demencia sifilítica. Modificando moléculas de arsénico para "golear league yo con una pala", qué imaginativo, y le dio el nombre de Salvarsán. Y merece todo nuestro reconocimiento, nuestro recuerdo y nuestro homenaje.
Los receptores son importantes, una, porque son fundamentales en la determinación de las relaciones cuantitativas entre dosis y efectos de una droga. Esta elegante frase significa simplemente algo que es intuitivo: si tenemos pocos fármacos en el organismo, no tendremos efectos; si tenemos en la cantidad adecuada, tendremos el efecto que deseamos y que buscamos; y por otra parte, si tenemos demasiada cantidad del fármaco, llegaremos a evidencias de efectos tóxicos. No recuerden del glosario distinguir que los efectos tóxicos son a dosis tóxicas y que no tienen que ver con los efectos indeseados, adversos, no buscados, que son efectos que, aunque no queremos, se han dado sin terapéuticas. Y dicho sea de paso, la inmensa mayoría de los receptores son moléculas de proteínas globulares y algo que podemos hacer la excepción de unos pocos receptores a nivel nuclear vinculados al ADN.
También son responsables por la selectividad de acción de una droga, que es otro concepto que vamos a profundizar en un minuto. Pero si ustedes recuerdan la simple mecánica de considerar al ligando endógeno o al exógeno, un fármaco, como si fuera una llave, el receptor se podría considerar el tambor, la cerradura de esa llave para producir el efecto deseado. Finalmente, además de mediar la acción de los artistas farmacológicos, esto es, los drogas que producen efectos similares al ligando endógeno, son para los antagonistas, fundamentalmente los competitivos, los que compiten por el sitio de unión del receptor al ligando, el receptor. Son los sectores en los que median la acción de los antagonistas.
También, como les decía, en la mayoría de los sectores son moléculas de naturaleza proteica, macromoléculas. Y repasando brevemente macromoléculas, conocen ustedes hidratos de carbono y fuentes de energía rápidamente utilizable, lípidos, fuentes de energía pero almacenada, debe ser previamente metabolizada para actuar como fuente de energía, queda dentro del caso de reserva. Los ácidos nucleicos, ADN, ARN, que son básicamente las moléculas de la información, todo aquello que está en nuestros genes y se expresa en un momento, dejar de expresarse al otro de acuerdo a las circunstancias. El gran cuarto grupo de macromoléculas son las proteínas, las grandes moléculas de trabajo. Los receptores fundamentalmente proteínas globulares, redonditas, no fibrilares como las proteínas de un tendón, cool. Otros sectores son proteínas globulares y se organizan de acuerdo a que va bastante rígido.
El campo tremendamente fructífero de investigación surge actuales, es muy, muy estrictas que terminan determinando el plegamiento del receptor, que como son una proteína, ustedes saben que a nivel de estructura primaria, las proteínas no son otra cosa que el enlazado, enlazamiento, la unión de aminoácidos individuales a través de uniones peptídicas de un aminoácido a otro, con un aminoácido que comienza la cadena y se llama aminoácido N-terminal por su extremo amino terminal y determinando en un aminoácido en su grupo carboxilo terminal. La estructura primaria, esto es, la casi infinita posibilidad combinatoria de aminoácidos que existen, llevan ya básicamente encriptada en esa sucesión qué tipo de estructura secundaria adoptará.
Unos más, segmentos de la proteína en cuestión, esto es, los dos organismos y motivos de la estructura secundaria, las alfa hélices a la derecha y las láminas plegadas beta. Y de nuevo, leyes encriptadas en estructura primaria y en la secundaria son la que determina que se produzcan puentes de hidrógeno entre diversos segmentos de la proteína, ilustrados en esta figura como líneas punteadas verdes, y confiriéndole la típica estructura terciaria o globular, ilustrada aquí por una molécula de hemoglobina. Solo una molécula de hemoglobina, en donde la parte proteica se ve en color rojo, fundamentalmente son como pueden ver, alfa hélices en gris, algunos loops, correcciones de unión entre las alfa hélices y aquí celeste, M con naranja en la molécula de hierro, que forma parte de la subunidad de hemoglobina.
Esta molécula, que dentro del glóbulo rojo, la gran responsable de transportar oxígeno, dónde, desde el alvéolo a los tejidos y traer del retorno, un dióxido de carbono desde los tejidos faciales al pulmón para eliminarlo en cada ciclo respiratorio. Varias unidades de monedas de de hemoglobina terminan conformando la última, el último de los niveles organizativos de las proteínas, la estructura cuaternaria, que no es otra cosa que una proteína que por lo menos como mínimo tiene más de una subunidad. Pac, ilustrada como una gris clara y gris oscura. Luego pueden ser más de dos unidades, de cuatro o más.
Esta figura no tiene otro propósito que hacer una somera comparación de tamaño entre el tamaño de una molécula proteica como la molécula proteica ilustrada quinta en la derecha arriba. Aquí sí podemos ver que esta gran proteína está conformada por diversas alfa hélices codificadas en diversos colores, no se ve este viernes, pero aquí también hay láminas plegadas beta, la estructura en cinta con una flecha que indica su sentido amino terminal a carboxilo terminal y los loops, les dije que actuaban de conexión entre las gradas y las alfa hélices y el resto de la estructura proteica en blanco se ven moléculas de agua e incluso hidratos de carbono, las cuales muchos receptores están vinculadas.
Esta proteína comprende una exorbitante cantidad de aminoácidos, lo que le confiere un peso molecular medido en Dalton. Es simplemente para decir que la molécula pesa tanto. Bueno, una molécula de este tamaño pesa 250 kilos, o sea, 250 mil Dalton. Compárenlo, por favor, con un fármaco, quizás uno más paradigmático que este, imposible, una simple molécula de aspirina, que y un tamaño incomparablemente menor y es cuñado de átomos de carbono, nitrógeno y oxígeno, de acuerdo a la codificación de la unión química internacional, es un doble enlace en este átomo, enlaces covalentes en el teatro, tienes que otro enlace simple en el resto de los grupos, carbono, hidrógeno, etc., y una estructura es cíclica, anular. Y en el medio, esta molécula, la aspirina, es muy representativa de cualquier fármaco, salvo pequeña excepción que se irán mostrando a lo largo del cursado.
Una molécula como esta, o si prefieren, generalizando, la inmensa mayoría de los fármacos que asimilar del tamaño de esta molécula, pesa entre 5 a 7 mil Dalton. Por favor, piensen 5.000 a 7.000 Dalton versus 250 mil Dalton de que pueden ser perfectamente el tamaño de un típico receptor. Es decir, el fármaco es pequeñísimo con respecto al receptor. No obstante, es necesario es mencionar que la pequeñez del fármaco en su rol de llave de esta gigantesca cerradura es sumamente efectiva en la medida en que son determinantes químicos, determinantes químicos y espaciales en un arreglo estéreo espacial que hace que estas llaves reconozca con extrema afinidad en esta cerradura y si es un agonista tenga eficacia, esto es, produzcan respuestas, o si es un antagonista que tenga eficacia en términos de impedir la acción de él.
Y algo limitado. Continuando, decíamos que los receptores son responsables de diversas propiedades, entre ellas la selectividad, que es que algo sea selectivo, que un agonista o un antagonista sea selectivo, sencillamente que ejerza, como dice una diapositiva, su acción a través de un único tipo de receptor. En el ejemplo que él colocó aquí, la ranitidina, probablemente muchos de ustedes han oído hablar de la oficina, es un antiácido, actúa impidiendo el deficiente la producción de ácido clorhídrico y como lo impide, es un antagonista, una alta única, e impide el funcionamiento de algo que en el organismo funcionar normalmente por sí mismo. Es un antagonista selectivo porque porque actúa exclusivamente sobre un subtipo de receptores de histamina, también son otros actores histaminérgicos, con su tipo H2. Y muchos habrán escuchado de estos receptores, y los unos son característicos porque son unos que mediante mecanismos alérgicos y los antagonistas de los receptores H1 son antialérgicos, antihistamínicos.
Lo que queremos decir cuando hablamos de especificidad, bueno, ahora de el fármaco a través de un único mecanismo de acción. Uno, digamos, la acetilcolina, este neurotransmisor, ustedes conocen bien, puede actuar sobre los receptores colinérgicos de tipo muscarínico y sobre los receptores colinérgicos de tipo nicotínico. E, en este caso, la droga atropina, forma vida, es un anticolinérgico porque el bloquea acciones de acetilcolina, pero exclusivamente sobre los receptores muscarínicos, un poco cualquier territorio del organismo. Los H2 están exclusivamente mediados tomando los muscarínicos en cualquier otro territorio.
Recordar muy brevemente sobre la directora, muy pequeña y seguramente le va a pasar lo mismo a ustedes, pero es simplemente para ser un recordatorio de los que poseen enlaces que mantienen a las moléculas y los átomos juntos formando moléculas. Quizás no esté de más recordar y digamos el tipo de enlace, el más fuerte de todos, el covalente cruz. Y estos enlaces ilustrados químicamente, con doble enlace, comparten directamente entre átomos electrones de su orbital más estable y por lo tanto se requiere gran cantidad de energía para romperlos, le confieren a una molécula gran estabilidad y tiene importancia farmacológica e importancia toxicológica. Y en un grado descendente están los puentes iónicos, y los puentes de hidrógeno.
Estos últimos, recuerdos, habíamos mencionado en relación al mantenimiento de la estructura tridimensional de proteínas. Y los más débiles son los enlaces de Van der Waals. Normalmente, 12 menciones, lo deja pasar el problema es que además, una breve explicación, pero salvando a lo burro, dicho de un modo muy simple. A los electrones que circulan en el orbital más acepto, uno de los átomos, también saben que el electrón, definición, tiene carga negativa. Pues piénsenlo, imaginen lo de este modo: los electrones están en sus orbitales girando continuamente alrededor del núcleo del átomo que contiene protones con carga positiva o protones y neutrones. E, estos electrones girando continuamente en sus orbitales, particularmente nos va a aceptar uno, van a tener la siguiente propiedad: teniendo carga negativa, cuando pasan por un punto determinado, ese punto determinado tendrá más carga negativa que el punto que precedió inmediatamente para que el electrón de gracia y un al punto al que el electrón se dirigirá y luego de estar ahí por un tiempo infinitamente pequeño, para decirlo claramente, cuando el electrón muy rápidamente y por muy poco tiempo que está en un lugar determinado, es orbital y hace que ese lugar sea más negativo con respecto al sector, qué es lo que genera que si tiene la tendencia a crear áreas negativas a medida que el electrón gira en su órbita, tenderá a formar enlaces con regiones positivas de otro átomo.
Desde luego, de tipo muy transitorio, de tipo muy débil. Será fuerte cuando estén directamente enfrentados, pero se debilitará a medida que se aleje y será débil a medida que se acerque. Solo tendrán fortaleza cuando esté exactamente enfrentado. Arriba, no obstante, entonces así quiero mostrarles o hablar un poco de la relatividad de todo esto operando aquí. Bueno, vamos a apelar a esta molécula, Imatinib. Imatinib es una droga, un fármaco relativamente pagano, que es un muy buen ejemplo de lo que hoy se denomina drogas de diseño. Imaginen que para los fármacos, como lo saben, la mayor parte de la historia de la humanidad, los fármacos fueron los naturales, los términos predominantemente de plantas, algunos de animales y minerales, predominantemente vitales.
Cuando se lograron aislar principios activos, sabes, siglo XIX, nacimiento de la ciencia experimental, se pudo determinar la estructura química de los principios activos. Al conocer la naturaleza química de la molécula, avanzada la química de síntesis, se pudieron hacer derivados semisintéticos, esto es, tomar el original natural, efectuar determinadas reacciones químicas y obtener una molécula semejante al original, pero sobre diferente y con propiedades mejoradas con respecto al original. Y por último, a las directamente sintéticas, conociendo la estructura de la molécula, bien, llevamos a cabo las reacciones químicas necesarias para sintetizar la molécula que necesitamos. Por ejemplo, la aspirina, obtenida originalmente de la corteza del sauce, cuando se conoció su estructura, se pudo obtener sintéticamente o por tener derivado semisintético de la aspirina, y finalmente, conociendo su estructura, sintetizar la directamente, prescindiendo de cualquier fuente vegetal original.
El Imatinib es una molécula de síntesis, pero además de síntesis, su diseño ha sido diseño de mesa. ¿Qué significa? Hablamos hace un rato de imaginar al ligando o al fármaco uniéndose a su receptor, hacen una analogía con la llave y una cerradura. La llave es el ligando o el fármaco, la cerradura el receptor. Bueno, el Imatinib es una llave para una cerradura muy particular que se denomina BCR-ABL quinasa. Combinación, es la combinación que se le dio como nombre a la variante anormal, un único aminoácido mutado produce una variante anómala de una proteína que se denomina tirosina quinasa o tirosina quinasa. Sacando las sustituciones y las proteínas que fosforilan a las proteínas en los tirosina, no también en su momento deseamos que solo cuantitativamente y menores a las proteínas, etc., fosforila en el residuo serina, treonina.
Y no creo que son menos presentes, de menor cantidad, de menores, suelen ser muy importantes, estar en vigor, clave el rol que cumplen roles claves. La tirosina quinasa de la que hablamos, la normal, es una tirosina quinasa que se encuentra en un recurso de glóbulos blancos, la proteína en su forma no activa, en su forma no funcionante. Sí, como si pensamos en la llave que prende y apaga la luz, cuando no sabe que apagó la luz, la proteína apagada es una proteína no fosforilada. Cuando se la fosforila tirosina, las aves de la luz para colocarnos en su posición y la prendemos, la encendemos, la proteína se enciende, se activa. Y qué es lo que estimula la tirosina quinasa dentro del glóbulo blanco, estimula la división celular de los glóbulos blancos que en un momento dado esta proteína se desfosforila y vuelven a activarse.
Por lo tanto, el ciclo de activación, de desactivación por mecanismos regulatorios intrínsecos conduce a que los mismos, los tenemos alrededor de 5.000 glóbulos blancos por milímetro cúbico en sangre. Cuando ocurre que muta, gusta, es que un aminoácido de la cadena aminoacídica de esta gran proteína que la tirosina quinasa, solo un aminoácido muta, no muy bien identificado. Pues la proteína se mantiene encendida constitutivamente. ¿Qué significa? Porque siempre ustedes encuentran funcionando, no sufren ciclos de subida y apagado, sino que está permanentemente encendida y permanentemente señalándole al glóbulo blanco dividirse. Esto da lugar a lo que se denomina leucemia mieloide crónica.
Esta leucemia mieloide crónica puede llegar a hacer que el individuo tenga doscientos o trescientos mil glóbulos blancos por milímetro cúbico. A esta tirosina anómala, en vez de llamarla tirosina quinasa, se le dio el nombre BCR-ABL quinasa. ABL por la parte, la primera parte del apellido del descubridor de la mutación, que el anciano humano, un señor llamado Abelson. Para no quedarnos con la duda de los nombres, recibe el nombre para distinguirla de su oriente normal. Ambas suelen coexistir en el individuo que es.
Cuál fue el procedimiento, método, la forma en que se llegó a controlar esta BCR quinasa. E, llegó un conocimiento absolutamente exquisito de la estructura tridimensional de esta proteína a través de estudios de cristalografía de rayos X, resonancia magnética nuclear, en multitud de estudios químicos, bioquímicos y biológicos celulares, moléculas se conoció la estructura exquisitamente de la proteína anómala, montada con un respecto a la proteína normal, no montada. Se puede identificar el sitio en el cual se produce la mutación que impedía que la proteína se apagara y se diseñó en la mesada químicamente una molécula que tuviese las condiciones ideales para reconocer. Y acá está puesto el color celeste, el Imatinib, para reconocer en el sitio que se mantenía permanentemente encendido.
Cuando se administra Imatinib, se dirige exclusivamente a la BCR-ABL quinasa, se instala en el sitio que la mantiene activa todo el tiempo, lo bloquea, la silencia. Piensen que cuando uno habla de antineoplásicos y el Imatinib es un antineoplásico, con amplias básicos, piensa en fármacos que ensamblan su curva de efectos terapéuticos con sus curvas de efectos tóxicos. El motivo que será y parte de la segunda clase de farmacodinamia son tan tóxicas que lo terapéutico y lo tóxico está ensamblado, no son directamente venenos, porque al menos lo tóxico y terapéutico está ensamblado, no están los tóxicos, producen gran cantidad, pero gran cantidad de efectos adversos o efectos directamente tóxicos porque el acuerdo está ensamblado.
El Imatinib reconoce exclusivamente este sitio de una tirosina quinasa que está enferma y no reconoce la marginada. De repente, le sale en cuenta que lo que se desprende de esto es que los efectos adversos de Imatinib y son mínimos e incluso en gran cantidad de los pacientes no existen. Para un fármaco que se administra porque ahora con un vaso de agua cada 8 horas y que hace que quien padece leucemia mieloide crónica para el tratamiento 10, 15 días de esta cifra de doscientos, trescientos mil glóbulos blancos por milímetro cúbico a los tres mil, cinco mil milímetros en estrellas a 5.000 glóbulos blancos por milímetro cúbico y en definitiva, una droga de diseño y directamente hoy una tendencia en farmacología. Tenemos drogas cada vez más capaces de actuar exclusivamente sobre aquello que está dañado y nada más y careciendo por lo tanto de efectos tóxicos o presentando muy tóxico o adverso.
En parte, esto también me permite aquí en el medio mostrarles a quién se le dirigen este marcado, parte de los constituyentes del Imatinib. El resto, lo que hay alrededor son segmentos de las cadenas de aminoácidos de la tirosina quinasa. Esto es, en un corte hecho a esta altura, girando la molécula y mirándola a ustedes de frente, y los tras diversos puentes o enlaces, iónicos, puentes, negro, etc., pero adquiriendo interés este que queríamos cables, que es que en muchos lugares muestran en este tipo de enlaces y otros, pero y otro más. Si ustedes prestan, si ustedes prestan atención, cada uno de estos lugares y representan enlaces de Van der Waals. Y si no corresponden a aminoácidos de la cadena aminoacídica que normalmente pueden estar muy alejados entre sí en la secuencia lineal de la estructura primaria, por ejemplo, un aminoácido en la ubicación 25 de la cadena primaria y un aminoácido en el 125 y un aminoácido en 350.
En los plegamientos hacen que todo aminoácido que originalmente tan lejanos en la forma globular plegada estén cercanos. La fuerza de Van der Waals, por definición, eran débiles individualmente hablando, pero cuando son muchas, como las que le indiqué alrededor de 10 en este esquema, bueno, cuando son muchas, esa debilidad intrínseca de una se transforma en una fuerza suficientemente adecuada para mantener la estructura y mantienen unida a la molécula. Quedó sin la quinasa, ejemplo, o sea, su debilidad es así, pero también es relativa, de acuerdo al número. Vengan cerrando el world que se encuentren en julio.
Una clasificación de nuestros autores y usted puede utilizar la que prefieren. No, simplemente les indico uno de tantos, creo que no obstante resulta bastante útil para que comprendamos la gráfica. En celeste es el espacio extracelular, en verde el celular y entre estas dos franjas de color ladrillo rojizo con este espesor de color lila, la membrana plasmática. Membrana plasmática, con los recuerdos, está constituida por una bicapa de fosfolípidos, por lo tanto, todo aquello que deba atravesar la membrana plasmática, que será motivo del capítulo social cuando veamos farmacocinética, o cuando nosotros mismos mismo no estén enclavado en la membrana plasmática, una droga o los receptores deberán tener naturaleza lipofílica, esto es, afinidad por lípidos para atravesar la membrana o para ubicarse en la misma.
La mayor parte de los receptores se encuentran en la membrana plasmática y por lo tanto tienen extensas regiones lipofílicas, afines a lípidos o hidrofóbicas, el tejido, el rechazo por el agua. Una forma de clasificar los receptores y ustedes puede adoptar cualquiera que parezca adecuada es distinguiendo los que se encuentran en la membrana de los que regresan al citoplasma. Los que ingresan al sector, las vacas tienen la imagen de un fármaco, aunque tiene su equivalente endógeno, son fármacos lipofílicos que por lo tanto pasan muy bien la membrana plasmática y encuentran a su receptor como receptor citoplasmático. A través de la unión del ligando, sus receptores de fármacos constructor y el receptor se asociará y tras lo que hará al núcleo de la célula, favoreciendo la expresión de algunos genes y reprimiendo la expresión de otro gen.
Bueno, un ejemplo típico de esta situación en un traje, no son todos los hormonas, como alguna de estas ideas con todo aquellas que derivan de la molécula original ciclo pentano pero fenantreno, me tengo que ir porque ustedes la la vieron bioquímica. En todo caso, al recordar que en la base de la estructura del colesterol, un colon, una molécula lipídica absolutamente conocido, conocido por todos, y qué hormonas esteroideas endógenas, las de la corteza de la glándula suprarrenal, por ejemplo, glucocorticoides, el único glucocorticoides circulante en el ser humano, cortisol, y miren a los corticoides también de la corteza de la glándula suprarrenal, la aldosterona, y las hormonas gonadales, en el hombre, testosterona, en la mujer, todas estas hormonas andrógenas, por basarse la estructura del colesterol, son muy lipofílicas y pasan fácilmente la membrana plasmática, reconocen a su ligando y fármacos que se pasan en la estructura del árbol, hormonas endógenas utilizadas, por ejemplo, terapia sustitutiva cuando se carece de hormonas gonadales, por ejemplo, o cuando queremos utilizar glucocorticoides en cuadros de inflamación, la uva en forma rápida, como los queremos utilizar crónicamente en enfermedades comunes, porque están basadas en la estructura original de estas hormonas esteroideas.
Sin embargo, se les han cambiado grupos químicos que hacen que las drogas sean más efectivas. Por ejemplo, los glucocorticoides, el cortisol circulante y se la utiliza como unidad en su acción para que para compararlo con algunos glucocorticoides que se administran como fármacos exógenamente, por ejemplo, la dexametasona, la prednisolona y otros. Bueno, con respecto a la unidad al 1 del cortisol, en el testamento sol, la permiso, la balanza pueden llegar a tener un valor de 30, 40, 50 en relación a la unidad. Que imagínense cuánto más potentes que nuestras algunas circulantes. Son todo esto en relación entonces a estos receptores y en tránsito las pláticas nos veremos luego en sus respectivos capítulos.
Con respecto a los receptores de membrana, distinguimos a dos grandes grupos: los no vinculados a proteínas G y los vinculados a proteína G. Con respecto a los receptores denominados metabotrópicos, porque digo metabotrópico para distinguirlos de estos que están aquí, que son receptores ionotrópicos. Los receptores ionotrópicos, los recordarán por el ejemplo que vimos en clases anteriores, en donde un receptor del sistema nervioso central, el receptor miraba subtipo A, que busca el ligando, el neurotransmisor GABA, ácido gamma-aminobutírico, que cuando se une al receptor en su sitio de reconocimiento, produce un cambio conformacional del receptor y el receptor, que está encerrado, se abre, se torna, permite el ingreso de cloro, que está en gran cantidad en el estado extracelular, que pasa por gradiente de concentración al interior de la célula.
Claro, tiene carga negativa, por lo tanto, al ingresar en cantidad al interior de la célula, negativa, este interior aún más con respecto al potencial de reposo de al menos 70 milivoltios, llevándolo a menos 80, menos 90 milivoltios y disminuyendo la probabilidad de que se disparen potenciales de acción. Esto tiene coherencia con el acción de GABA y los fármacos que actúan sobre los receptores GABA, los técnicamente estoy regulando GABA, distancia y que hacen que el canal de cloro, el que abierto por más tiempo o que sufran ciclos de apertura y cierre más frecuentes, aumentando aún más la cantidad de cloro que ingresa e hiperpolarizando aún más a la célula, característico del capítulo de los psicofármacos denominados benzodiazepinas, como el que separa el alprazolam, el lorazepam o el diazepam, etc., que son de notas las acciones fundamentalmente ansiolíticos.
Entonces, receptores son absolutamente permeables a un ion del cloro, por ejemplo, alojada, pero a esos receptores determinarle a otros bienes, por ejemplo, los canales de calcio de las terminales sinápticas, los canales de sodio en la unión neuromuscular, que cuando la acetilcolina se une al canal del tipo nicotínico, provoca su apertura y decisorio del exterior, haciendo que el potencial de acción que venía provocándose se continúe propagando en la vía figurilla del músculo esquelético para producirse finalmente en contracción muscular. Estos son receptores ionotrópicos, sumamente importantes, gran cantidad de fármacos actúan mediados por su acción agonista o antagonista de canales iónicos.
Con todos los metabotrópicos se le llama metabotrópicos porque sobre el metabolismo, pero fundamentalmente para distinguirlos de los canales, no cuentan otros con uno. Son canales, son proteínas globulares ancladas en la membrana, que puede estar asociado a proteína G o que pueden no estar asociada a proteína G. En este caso, sean dos ejemplos, un ligando de un receptor metabotrópico que como consecuencia activa su actividad enzimática directa, por ejemplo, de vivir tirosina quinasa sobre un sustrato que pasa a ser fosforilado y queda con un sustrato de este otro similar a la anterior, pero con el paso intermedio, en lugar de hacerlo directamente el receptor activado, activa alguna tirosina quinasa y la tirosina quinasa pasa de aquí nuestra la inicial del aminoácido tirosina y pasa de estar fosforilado a fabricarse y por lo tanto activa el característico de los receptores de glucosa.
En el caso de los metabotrópicos vinculados a proteína G, porque ustedes deben recordar en principio que la proteína G, desde se denomina G por estar vinculada a ATP, G de GTP, bueno, sin trifosfato, GDP, en su estado de reposo, GDP, igualmente, difosfato en su estado activado. Bueno, sin trifosfato, GTP, como en el ciclo, un ligando se une a este receptor, otro factor, típicamente los llama también receptores acoplados a proteína G, por tener siete unidades transmembrana, normalmente alfa hélices que desde el inta celular lento y volviendo terminan en el extremo carboxilo terminal en el interior de la célula, activado, sufren un cambio conformacional, activan a la proteína G, la proteína G, cuyo ciclo de activación se muestra aquí y abajo, cuando se activa, sencillamente pierde o deja su GDP en estado de reposo, que queda libre en el citoplasma.
Nos recuerden que la proteína G tienen tres unidades, son heteroméricas, que significa que tienen tres subunidades, alfa, beta y gamma, que todas estas unidades son diferentes. Si uno habla de otras situaciones, hay proteínas como diméricas, que significa que son dos unidades, que las unidades son idénticas, o tetraméricas, como tetraméricas, como la hemoglobina, cuatro unidades semejantes. Esta proteína G es heteromérica, las subunidades alfa, beta y su unidad gamma, activada por el receptor, unido ligando, las subunidad alfa se disocia de la subunidad beta y gamma, libera su GTP al citoplasma y toma GTP del citoplasma en intercambio, activada por GTP, actúa sobre un sustrato enzimático, el cual veremos un poco más enseguida.
Este sustrato enzimático suele ser de varios otros programas más típicos de adenilil ciclasa, de ciclasa, de fosfolipasa C, etc. Una vez que activa nada su sustrato o lo inhiben, dependiendo de que se trate de proteínas estimulatorias o inhibitorias, y que la proteína G hidroliza GTP, ahora lo hidroliza, lo vuelca al citoplasma, perdiendo un fósforo y quedando con GDP, señal de asociarse nuevamente a su estado de reposo a las unidades beta y gamma con GDP hasta ser activada lugar. Esta hidrólisis del GTP se lleva a cabo por dos mecanismos: uno, por una pequeña actividad intrínseca de GTPasa de la subunidad alfa, pero bien, en general, es mucho más por proteínas intrínsecas que se encuentran en la vecindad que hacen que el GTP se hidrolice a GDP y vuelva toda la proteína G a su estado de reposo.
Esto debe ser, digamos, picantes para los factores metabólicos que llegan obligados a proteínas. El caso al territorio, además, el primero de ellos y el caso activatorio de fosfolipasa C, en el ejemplo de más abajo, para primero sana lana. En todos los receptores se denominan receptores acoplados a proteína G porque tienen siete subunidades lipofílicas y si ustedes cuentan solo dos, la 2, 3, 4, 5, 6, 7, efectivamente unidades que suelen corresponder al índice enclavados en el espesor de la capa lipídica de la membrana plasmática, el extremo terminal en este caso en el exterior, unidad un resultado, en el extremo C terminal, en este caso en el interior, vinculada a la proteína G que activada por las unidades familia GTP activa la adenilil ciclasa, o adenilato ciclasa, como prefieran, que induce que ATP, adenosín trifosfato circulante, pierda fósforo y se transforme en una estructura cíclica denominada AMP cíclico.
Este AMP cíclico es un típico segundo mensajero, como ya han visto, que estimula a la fosfolipasa y fosfolipasa A y termina en fabricación de proteínas que de directivas pasadas para activas. En este otro caso, el ciclo es semejante, pero la proteína G resulta en la activación de fosfolipasa C, que actuando sobre los fosfolípidos de membrana, que generan dos segundos mensajeros, IP3, inositol trifosfato y DAG, diacilglicerol. Ya civilizaron por otro lado, actúa activando proteína quinasa C, que llevan a la fosforilación de sustratos proteicos. En este caso, la residuos serina, treonina, era en aquel caso también residuos serina y predomina la tirosina quinasa, son la única que fabrica los residuos tirosina.
Por su parte, IP3, otro segundo mensajero, se dirige a receptores de canales iónicos que están ubicados en el sistema de membranas del retículo endoplásmico liso, llegándose a estos canales de IP3 y el canal se abre y permite la salida de gran cantidad de calcio desde el retículo endoplásmico, que que en el caso de ser fibras musculares se denomina el retículo sarcoplásmico y que en caso nada reservamos una ley, hacen que el calcio sea un componente fundamental del acoplamiento excitación-contracción de la fibra muscular. Uno y siguiente antes de más al mencionar que hablamos de un segundo mensajero del arg, específico, otro del diacilglicerol, otro y preferencia en un inositol trifosfato y un cuarto de segundo mensajero muy importante del calcio en sí mismo.
Recuerden que no todo el calcio se usa como mensajero típico, son un mensajero es el calcio de la terminal sináptica, en donde hay canales de calcio normalmente salvados, que son activados por el potencial de acción. Menos potencial de acción, menos canales activados, mayores cantidades de potenciales de acción, más estímulo y mayor cantidad de canales de calcio que se abren, mis canciones de calcio ingresa a la terminal sináptica, permite la fusión de vesículas del neurotransmisor con la membrana sináptica y la liberación de neurotransmisores al espacio sináptico.
Algo que me interesa recalcar o importante que ustedes sepan que la mayor parte de los factores se encuentran en la membrana plasmática del órgano hablar con el ligando endógeno del fármaco se dirigen al periodo. También es importante que sepan que todos los receptores pasan por un ciclo de vida en el que se ve en un extremo comprende la síntesis y el receptor, otras locaciones de la membrana plasmática y una de salida del retículo endoplásmico, habitualmente menos técnico, y es donde se produce el ensamblaje de los aminoácidos en largas cadenas de aminoácidos que terminan siendo proteínas globulares que se acoplan hidratos de carbono, se trasladan a la membrana nuclear, no van a ningún pool vesicular y ahí es donde comienza a cumplirse esta parte del ciclo.
Se inicia una síntesis y que tras sucesivos ciclos de activación, comprendiendo que en cada ciclo de ampliación serán fosforilados residuos del extremo carboxilo terminal, dando el receptor y que en cada ciclo de fosforilación a ese aminoácido fosforilado se le acerca unas moléculas de que está destinada el nombre está bueno porque resta a ese aminoácido, no lo deja al margen de la activa del receptor, y cuanto más fosforilados estén los aminoácidos del extremo carboxilo terminal, ustedes reducirán su récord de ser y ley reunida cáncer a menos eficiente la estimulación del receptor a un punto tal en que sencillamente la actividad se sana. Cuando esto ocurre, el receptor será secuestrado y degradado en vesículas endosomales, pero fundamentalmente en vesículas lisosomales, en donde se verá hidrolizado en sus componentes para sintetizar nuevos receptores en un ciclo que es absolutamente dinámico y normalmente bastante rápido, el orden de horas, que pueden ser más lentamente en días, pero también por lo tanto, de nuevo, si recuerdan que en farmacología, información tics y farmacodinámica estaban vinculados y que todo lo que ahí se describía como eventos particulares están ocurriendo simultáneamente.
También es bueno que comprendan que esa dinámica se debe a todos los órdenes en el receptor, no es una excepción a ellos. Comienzan su subida sin fabricación en electrónica rock system in al desear haciendo una gran eficiente que a medida que sean fosforilados cuando están completamente fosforilados y rodeados por detrás respira desde están señalados para ser llevados desde el pasado los sectores nuevos. Estos son diferentes mecanismos de adaptación, club algunos de ellos farmacocinéticos, algunos de ellos farmacodinámicos, a los asiáticos que veremos en más detalle. Mencionar simplemente la tolerancia como uno farmacocinético, lo digo propio, cuando ustedes establecen en la dosis de un fármaco, espera que este fármaco en esa dosis sea terapéutico, cuando al cabo de un tiempo y en forma predecible, que esta es la palabra clave, predecible, el médico sabe que todo ocurre en la espera y cuando ocurre lo corrige y en las dosis que damos ya se va haciendo menos eficiente, aparece lo que se denomina tolerancia.
Por ejemplo, la tolerancia farmacológica significa al freno orbital por inducción enzimática. El médico la espera y cuando se produce que corrigiera dosis aumentando la para volver al efecto original y volveremos sobre esto en farmacocinética. ¿Qué es la franquicia? Bueno, vimos el bastante, sino si quieren a la tolerancia, es algo con el hecho nada desdeñable por cierto, de que mientras la tolerancia es predecible y se da a lo largo de meses, hasta que la filaxia se da en la primera, segunda o tercera aplicación del fármaco, es impredecible y está anclada en el mosaico genético del individuo particular, como es inesperada cuando ocurre, entonces rápidamente y lo que termina sucediendo es que entendemos que ese fármaco no va a resultar útil en este individuo, pues su particular mosaico genético hace que no haya respuesta al fármaco en cuestión.
Luego tenemos lo que será la desensibilización, que disminuye la sensibilidad de nuestro receptor. Y recién mencionaba que en el tránsito del receptor de ciencia enfatizado al marcado para su relación, había un estadio con múltiples estadios intermedios en los cuales la sensibilidad del receptor disminuyendo, desensibilización, fosforilación es el polo carboxilo terminal, la propia proteína está loca, cuando idiotas, bueno, la inactivación, la decisión, desensibilización, estaremos, se han facilitado todos los ácidos resto de sus rivales posibles, problemas de ventas rápida y el receptor está destinado a ser reciclado en la misma.
En refractariedad, sencillamente ya lo han visto, es cuando un receptor, una vez activado, requiere del paso del tiempo para poder volver a ser activado nuevamente. Y finalmente, algo que es muy característico de lo que se denomina adaptación, pero bien farmacodinámica a nivel del receptor, uno de los receptores, una la regulación hacia abajo y otra la regulación hacia arriba, donde el asunto. Bien, me interesan señalarles que la regulación hacia abajo se denomina y muchas veces escrito en inglés como downregulation, y solo no, y la regulación hacia arriba como upregulation. Se lo escribo porque como la más frecuente que se muestre, aún hablando en castellano, se mencione en estos cantos, abriendo nuestros sites.
La regulación hacia abajo, downregulation, simple, imaginen que el fármaco se encuentra frente a su blanco, su target, se encuentra frente a este target en forma crónica, por ejemplo, un antihipertensivo. El organismo interpreta la forma como con uno, algo ajeno al orden y con su vida cuando lo tiene presente en forma crónica, lo que tiende el organismo a ser como respuesta adaptativa es disminuir el número de receptores que sintetizan y presentan membranas. Regulación hacia abajo, downregulation, cambio. La regulación hacia arriba, este tema propuesto hacia abajo, la exposición frente a un agonista crónicamente, en la regulación hacia arriba, cuando está expuesto crónicamente frente a un antagonista, el organismo intenta compensar este antagonismo sintetizando mayor cantidad de receptores, upregulation.
Las respuestas adaptativas, valga la pena decir, que se están produciendo de un modo permanente, continuo y rápido en el organismo, aunque ustedes tienen muy presente el estado de homeostasis o salida del organismo, muchos agentes no estáticos, que no estático, lo que resulta verdaderamente obvio estático es la enfermedad. ¿Qué significa con esto? Creo que quiero decir con esto, la enfermedad como estática. Si se tiene hipertensión, el organismo se mantiene hipertenso, no lo hace cambiar, salvo que utilicemos antihipertensivos, pero aún con antihipertensivos, la presión tiende a volver a llevarse en ocasiones, y si no se eleva es porque los ponemos con antidepresivos.
Bueno, con esto terminamos la primera parte del fármaco, finalmente dedicada a la descripción más cualitativa de los receptores, sigue enfatizando la necesidad que tengan muy pero muy presente en temas receptores. Recuerden biología celular de suscriptores, de bioquímica, los pasen porque aún habiendo algunas excepciones en farmacología, está cables, la inmensa mayoría de la forma con medias sus acciones sobre el organismo a través de fármacos, pues para próxima clase de farmacodinamia estará dedicada al tratamiento de aspectos cuantitativos, ustedes van a relación entre ligandos y receptores. Y hasta entonces.